某注射劑一致性評價CDE發(fā)補中指出“請結(jié)合多批次自制樣品和參比制劑的檢測結(jié)果，合理擬定有關(guān)物質(zhì)檢查項下的限度要求”。個人認為注射劑有關(guān)物質(zhì)限度制定應(yīng)考慮自制品及參比配伍實驗的測定結(jié)果，不能僅考慮樣品穩(wěn)定期間的測定結(jié)果，本文從國內(nèi)外的法規(guī)文件要求及案例分析兩方面入手進行闡述，不足或錯誤之處望同行批評指正。
一、現(xiàn)行法規(guī)文件中涉及有關(guān)物質(zhì)限度制定的文件主要有：ICH Q3B、《中國藥典》2020年版通則9102“藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則”、化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、FDA指南“仿制藥（原料藥）中的雜質(zhì)研究”等。上述文件對制劑中雜質(zhì)的限度制定對比如下。
表1各國文件對制劑中的雜質(zhì)限度制定對比
注：a報告閾值是指超出此閾值的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報告中報告具體的檢測數(shù)據(jù)。
b鑒定閾值是指超出此閾值的雜質(zhì)均應(yīng)進行定性分析，確定其化學結(jié)構(gòu)。
c確證閾值是指超出此閾值的雜質(zhì)均應(yīng)基于其生物安全性評估數(shù)據(jù)，確定控制限度。
質(zhì)控限度是指質(zhì)量標準中一般允許的雜質(zhì)限度，如制定的限度高于此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。
TDI是指藥品雜質(zhì)的每日總攝入量。
ICHQ3B主要是指針對創(chuàng)新藥雜質(zhì)限度制定提供了依據(jù)，ChP2020通則9102 《藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則》、《化學藥物雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則》和FDA指南《仿制藥中的雜質(zhì)研究》為仿制藥雜質(zhì)限度制定提供了路徑，但具體到注射劑類，并沒有明確規(guī)定。
二、案例解析
注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀（1.2g）
該品種在中國藥典和英國藥典中均有收載，各國藥典標準中的有關(guān)物質(zhì)限度對比如下。
表 2 注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀各國藥典標準雜質(zhì)限度對比
注：本品最大日服用劑量為阿莫西林鈉3g。
各國藥典標準中單雜最嚴限度為不得過2.5%，雜質(zhì)D和雜質(zhì)J限度均為不得過5%，總雜最嚴為不得過7.0%；該品種加速穩(wěn)定性期間數(shù)據(jù)如下：注：本品最大日服用劑量為阿莫西林鈉3g。
表 3 注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
根據(jù)參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可知，雜質(zhì)含量與限度要求相差甚遠，該品種效期末配伍穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如下表所示
表 4 注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀參比制劑配伍穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
由表3可知，注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀各國藥典中雜質(zhì)限度的制定應(yīng)該是考慮到臨床配伍的實際應(yīng)用。
三、討論
通常注射劑質(zhì)量研究中會提前考察原輔料相容性、影響因素、加速等，但配伍研究卻比較滯后，往往是申報前才完成，一但出現(xiàn)配伍研究比參比差的情況，后果將不堪設(shè)想。因此建議在注射劑小試研究階段就開展參比及自制品的配伍實驗，重點關(guān)注其降解雜質(zhì)，并對其機理進行探究，確保注射劑有關(guān)物質(zhì)限度制定的合理性及臨床用藥的安全性。
四、參考文獻
[1] ICH Q3指導(dǎo)原則
[2] ChP2020版通則9102“藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則””
[3] CDE《化學藥物雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則》
[4] FDA工業(yè)指南-簡化新藥申請：仿制藥中的雜質(zhì)研究
京公網(wǎng)安備11010802046783號
