本章節(jié)，作者將著重于闡述GLP-1 RA，包括小分子和多肽，受體藥理學(xué)、臨床藥動/藥效（PK/PD）的定量分析與藥效、不良反應(yīng)之間的關(guān)系。本文也將闡述一些有趣并有價值的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)可能能幫助我們解釋臨床中發(fā)現(xiàn)的一些問題，并給GLP-1藥物的研究，無論是大分子還是小分子，提供一些思路。
胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RAs)是一類GPRC激動劑，可刺激葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，減少胰高血糖素釋放，減少肝臟葡萄糖輸出，延緩胃排空，增加飽腹感，改善心血管危險因素(1)，許多GLP-1RAs已被證明在血糖控制、減重上具有顯著療效，產(chǎn)生低血糖不良反應(yīng)的風(fēng)險也小，同時還能有心血管受益。迄今為止，GLP-1 RAs除了司美格魯肽的口服產(chǎn)品Rybelsus，只有注射劑產(chǎn)品，這給糖尿病等慢性疾病的治療帶來了一定程度的便利性和依從性問題。Rybelsus利用吸收促進(jìn)劑N-(8-[2-羥基苯甲酰]氨基)辛酸鈉(SNAC)來達(dá)到口服吸收。小分子GLP-1 RAs項(xiàng)目，如PF-06882961 (Danuglipron)，PF-07081532, LY3502970，正處于臨床開發(fā)階段，可供參考的數(shù)據(jù)相對較少。
1、受體藥理學(xué)
天然GLP-1或者GLP-1受體類似物，一旦和受體結(jié)合，會激活異源三聚體G蛋白復(fù)合物的鳥嘌呤核苷酸結(jié)合α刺激亞基（Gαs），刺激腺苷酸環(huán)化酶活性并增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度（2）。GLP-1受體的激活還導(dǎo)致β-arrestin-1（βArr1）和β-arristin-2（βArr2）的募集，從而介導(dǎo)受體內(nèi)吞和arrestin依賴性信號傳導(dǎo)（3）。據(jù)報道，小分子GLP-1 RAs，如Danuglipron，相對于βArr1/βArr2募集和GLP-1受體內(nèi)化，顯示出對cAMP途徑的顯著信號偏向（4）。然而，這種信號偏向所產(chǎn)生的藥理學(xué)益處到底有多少仍有待爭論。有研究表明β-arrestin的募集對刺激胰島素（5）和保護(hù)β細(xì)胞凋亡（6）有很重要的作用，然而也有研究的結(jié)論是相反，即減少β-arrestin的募集反而能增加胰島素的分泌（7）。目前在研的GLP-1藥物的受體藥理學(xué)參數(shù)可參見表1（筆者整理）。
Table 1:不同GLP-1 RAs的受體藥理學(xué)和人體藥動參數(shù)
與利拉魯肽相比，danuglipron被認(rèn)為是cAMP信號的偏向激動劑（4）。但是，需要注意的是，受體內(nèi)吞的潛力與脫敏的潛力有關(guān)，而脫敏潛力應(yīng)該在體內(nèi)藥動背景下進(jìn)行評估，最好用游離藥物濃度/受體內(nèi)吞體外EC50值進(jìn)行評估。通過對比高劑量GLP-1 RAs的人體平均濃度，發(fā)現(xiàn)danuglipron的受體內(nèi)化潛力要遠(yuǎn)高于大分子肽類。
2、口服藥物動力學(xué)
藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自FDA的臨床藥理學(xué)審評文件(Rybelsus和Ozempic)和輝瑞danuglipron的公開數(shù)據(jù)(11)，并進(jìn)行了數(shù)字化。模擬了穩(wěn)態(tài)PK，并將其表示為與Ctrough濃度的比值，這樣就可以比較不同藥物之間的波動(圖1)。對比數(shù)據(jù)表明，即使每天兩次給藥，danuglipron的波動最大。每日一次給藥，Rybelsus在一周內(nèi)波動較小，但是日內(nèi)波動更頻繁，不過兩者的波動都小于1.5。GLP-1 RAs的藥物濃度波動可能與療效和不良反應(yīng)有關(guān)，特別是胃腸道不良反應(yīng)，艾塞那肽和利拉魯肽的臨床情況支持這一點(diǎn)。GLP-1RAs最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，特別是惡心、嘔吐和腹瀉。每周一次艾塞那肽較每日一次艾塞那肽的控制血糖效果更好。與艾塞那肽每日兩次或利拉魯肽每日兩次相比，每周一次的艾塞那肽惡心發(fā)生率較低(12,13)。
3、司美格魯肽注射液與口服片PK/PD
GLP-1 RAs廣泛分布于全身，包括胃腸道和肝臟。在到達(dá)體循環(huán)之前，口服GLP-1 RAs通常先到達(dá)胃腸道/肝臟中的第一個GLP-1受體靶點(diǎn)，通常濃度很高，然后將藥物帶到其他靶點(diǎn)。因此，口服和皮下注射GLP-1 RAs是否會有不同的效果值得探討。諾和諾德提供的司美格魯肽PK/PD研究表明，血液循環(huán)的藥物濃度水平?jīng)Q定司美格魯肽的血糖控制，與口服和皮下注射無關(guān)(14)(圖2)。然而，尚不確定是否存在局部的藥理差異作用，如肝臟的藥理反應(yīng)。
Rybelsus和Ozempic的暴露(Cave)和HbA1c降低作用幾乎相同，二者的Emax模型幾乎一致，EC50約為6.5 nM(14)。Rybelsus每日口服劑量為7mg和14 mg，PK變異性很大(圖3)，低于遠(yuǎn)高于Ozempic的每周0.5和1 mg（圖2)，這可能解釋Rybelsus在HbA1c降低較小。Rybelsus更高劑量(20mg和50 mg)正處于后期臨床階段，可能是為了提高血糖控制和肥胖適應(yīng)癥(Novo Nordisk正在研發(fā)中)。
4、臨床血糖控制
最近danuglipron的2b期數(shù)據(jù)發(fā)布(輝瑞公司于2022年9月21日發(fā)布新聞)，治療至16周，可能會對HbA1c進(jìn)行粗略評估。同時研究了danuglipron、Rybelsus和Ozemic與類似背景藥物(二甲雙胍附加或不含磺酰脲類藥物)的HbA1c降低情況(圖5)。在劑量研究中(2.5 - 120 mg，每日兩次)，Danuglipron的HbA1c降低從大約40 - 120 mg BID達(dá)到了平臺期。此外，從第7周到第16周，HbA1c的降低似乎趨于平穩(wěn)，而司美格魯肽能夠在這段時間內(nèi)更顯著地降低HbA1c，這表明了danuglipron可能容易產(chǎn)生耐受性，當(dāng)然這需要更長時間的用藥的臨床結(jié)果來佐證。然而，根據(jù)受體內(nèi)吞分析上面的受體藥理學(xué)的定量分析，我們有理由做出假設(shè)，長期暴露于danuglipron可能發(fā)生潛在的受體內(nèi)化，導(dǎo)致一定程度的脫敏，從而導(dǎo)致耐受。
5、不良反應(yīng)
GLP-1 RAs主要不良反應(yīng)是引起胃腸道反應(yīng)。服用Rybelsus治療26周或52周的3期數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示約8.7%(4116例患者中)因不良反應(yīng)而中斷治療，這其中有5.9%是胃腸道疾病而中斷(FDA臨床評審)。相比而言，輝瑞在2022年9月21日發(fā)布新聞稱，在16周以80mg和120 mg BID停用danuglipron比例分別達(dá)到約22%和34%。服用Rybelsus，大約有11名（20%）患者出現(xiàn)惡心，而服用Danuglipron，大約有33名（32%）患者出現(xiàn)惡心.。所以，現(xiàn)臨床數(shù)據(jù)顯示，danuglipron的腸道副作用，相對應(yīng)降糖效果，其窗口更小。一種解釋是，Danuglipron的臨床劑量的爬升在6周內(nèi)從10mg到100mg，然后到120mg，這可能比Rybelsus的速率更快(Rybelsus在前4周為3mg，維持劑量為7mg或14mg)，這是更頻繁的發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的潛在原因。然而，按照療效改善(HbA1c降低)，Danuglipron的爬升速度實(shí)際上更慢。目前尚不清楚作為小分子的Danuglipron是否能更好地滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此如果是的話，相對于其他部位受體而言，更強(qiáng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體激動可能導(dǎo)致更多的胃腸道不良反應(yīng)。PK波動大是胃腸道不良反應(yīng)增加的另一個潛在原因，正如艾塞那肽 每日一次QD vs每周一次臨床表現(xiàn). QW所預(yù)見的。
6、個人觀點(diǎn)
口服GLP-1 RAs是治療糖尿病或肥胖等慢性代謝性疾病的更好給藥途徑?？诜o藥多肽GLP-1 RAs(如司美格魯肽)很有可能實(shí)現(xiàn)。但目前的口服技術(shù)尚不盡如人意，生物利用度低，個體吸收差異大，造成昂貴的多肽藥物浪費(fèi)，因而難以普及至更多患者，部分患者療效不佳。進(jìn)一步推進(jìn)口服技術(shù)，對于GLP-1 RAs作為一類具有心血管益處的治療糖尿病和肥胖癥的藥物來說，可以實(shí)現(xiàn)更高的醫(yī)療價值和社會價值。
小分子GLP-1 RAs藥物有望進(jìn)一步擴(kuò)大口服給藥的機(jī)會。目前候選藥物有限的數(shù)據(jù)表明，由于信號偏向性和受體內(nèi)吞的潛在差異，需要進(jìn)一步研究大分子和小分子之間的功能差異。小分子GLP-1 RA藥物的臨床特征仍不能與大分子GLP-1 RAs相比，可能諸如可以用上述定量化的受體藥理學(xué)和臨床PK/PD的研究可以解釋。
從新藥研發(fā)和投資角度來說，小分子GLP-1 RA 雖然是值得發(fā)展的方向，但因其和GPCR受體結(jié)合和下游信號傳導(dǎo)的的藥理學(xué)，和大分子可能有較大區(qū)別，需要精細(xì)的定量化作指導(dǎo)，通過臨床效果檢驗(yàn)，才能做出比較合理的判斷和投入。
圖Figure 1: Comparisons of PK fluctuations of oral daily semaglutide (Ryb), subcutaneous weekly semaglutide (Oze) and oral daily danuglipron (Danu).
tuFigure 2: Replica of PK/PD figure from (14)
圖Figure 3: Replica of PK figure from (14)
本文作者來自廣州大洲生物的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，包括Steve Dinh博士和唐華東博士。Steve Dinh博士曾是Emisphere的高管。在Emisphere期間，他組建了世界一流的團(tuán)隊(duì)，使用一系列技術(shù)開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品。他同時幫助擴(kuò)展了Eligen技術(shù)，并用12種藥物的臨床研究和60種藥物的非臨床研究證明了技術(shù)的先進(jìn)性和重要性。他還曾在Noven Pharmaceuticasl（專注透皮）和CutisPharma（專注口服液）擔(dān)任CSO。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和科學(xué)界，具有較高聲望，是美國藥物科學(xué)家協(xié)會（American Association of Pharmaceutical Scientists） 和美國醫(yī)學(xué)與生物工程學(xué)會（American Institute for Medical and Biological Engineeing） fellow。唐博士的專長是PK/PD，他曾在惠氏制藥、默沙東等大藥企任職十余年，后創(chuàng)立了廣州大洲生物醫(yī)藥。在糖尿病、帕金森、阿爾茨海默病等方向，特別是在臨床轉(zhuǎn)化和定量藥理領(lǐng)域，以及和FDA藥監(jiān)部門的溝通交流，具豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。
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