類器官技術(shù)目前被認(rèn)為是現(xiàn)有非臨床試驗(yàn)方法的替代品，它可能成為從非臨床試驗(yàn)到臨床試驗(yàn)的橋梁，彌補(bǔ)目前非臨床動(dòng)物模型產(chǎn)生的局限性。因此，類器官技術(shù)正被應(yīng)用于各種研究領(lǐng)域，隨著類器官技術(shù)的發(fā)展，它已與生物工程結(jié)合，開發(fā)了從制造到藥物評(píng)價(jià)平臺(tái)的應(yīng)用，這增大了研究人員對(duì)類器官商業(yè)化的需求。尤其是在去年1月10日，《Science》期刊刊登“FDA不再要求在藥物臨床試驗(yàn)前進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)”一文，更是引發(fā)類器官行業(yè)發(fā)展情緒持續(xù)高漲。
最近10年與類器官研究相關(guān)的已發(fā)表文獻(xiàn)的現(xiàn)狀。
目前，類器官行業(yè)的上游公司如：賽默飛，Sigma-Aldrich，STEMCELL Technologies，主要集中在為3D細(xì)胞培養(yǎng)提供試劑和實(shí)驗(yàn)材料，包括提供細(xì)胞支架材料、胞外基質(zhì)、細(xì)胞生長(zhǎng)因子、培養(yǎng)基和生物反應(yīng)器等。根據(jù)Meticulous Research Analysis的資料顯示：2017年3D組織培養(yǎng)在全球細(xì)胞分析檢測(cè)的市場(chǎng)價(jià)值8.181億美元，2022年達(dá)到12.426億美元。其中，美國(guó)在全球3D細(xì)胞市場(chǎng)貢獻(xiàn)了約34.8%的主要份額，位居全球首位。預(yù)計(jì)中國(guó)將以11.8%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，成為年復(fù)合增長(zhǎng)率最高的國(guó)家，具備市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿Α?/span>
類器官行業(yè)的中下游公司營(yíng)收點(diǎn)主要在于給各大新藥測(cè)試公司提供藥物體外試驗(yàn)方案和疾病模型，即臨床試驗(yàn)外包服務(wù)。荷蘭生物技術(shù)公司 Mimetas研發(fā)了一種芯片腎，并與幾家制藥公司達(dá)成了應(yīng)用合作協(xié)議將其用于藥物篩選。此外，美國(guó)食品和藥物管理局最近采用了一種“器官芯片（Organs-on-Chips）”系統(tǒng)來(lái)篩選藥物、食品添加劑、化學(xué)品、化妝品和其他化合物的器官特異性或多器官毒性。該平臺(tái)對(duì)于解決多能干細(xì)胞衍生類器官不成熟問(wèn)題的有一定的可效性，并可應(yīng)用于肺、腸、腦、心、肝、皮膚和肌肉等多種器官。隨著研究的深入，不少研究人員也對(duì)不同的類器官應(yīng)用作出了評(píng)價(jià)和展望。
近日，中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所秦建華研究員團(tuán)隊(duì)總結(jié)了生物醫(yī)學(xué)研究中人類芯片上的類器官的進(jìn)展，發(fā)表在Life Medicine雜志。
在這篇綜述中，研究人員強(qiáng)調(diào)了器官芯片的關(guān)鍵特征，以及這種整合技術(shù)如何被用于在受控的細(xì)胞微環(huán)境下構(gòu)建更高保真度的類器官。然后介紹了芯片上類器官的最新進(jìn)展及其在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用。最后還討論了器官芯片這一新興領(lǐng)域的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，這些芯片將加速其在疾病研究、藥物測(cè)試和再生醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用。
器官芯片通過(guò)整合類器官和芯片技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，模擬近生理的組織微環(huán)境，從而指導(dǎo)干細(xì)胞的行為和類器官形態(tài)發(fā)生。器官芯片技術(shù)為以生理相關(guān)的方式工程類器官提供了一條新的途徑。
器官芯片的集成策略
1.完美的3D培養(yǎng)
類器官芯片可以通過(guò)設(shè)計(jì)明確的培養(yǎng)室和精確控制連續(xù)流動(dòng)，實(shí)現(xiàn)類器官的三維培養(yǎng)。最近的研究表明，流體流動(dòng)在類器官的發(fā)展中有重要作用。例如，連續(xù)的培養(yǎng)基流動(dòng)促進(jìn)了極化的腸樣器官的形成，其絨毛樣結(jié)構(gòu)包含多種上皮亞型。這些研究突出了芯片上的類器官技術(shù)在創(chuàng)建灌注3D培養(yǎng)系統(tǒng)方面的巨大潛力，這有助于類器官的可控生產(chǎn)和發(fā)展。
2.受控的組織微環(huán)境
類器官的形態(tài)發(fā)生受到外部微環(huán)境線索的嚴(yán)格控制，包括生化因素（細(xì)胞因子、形態(tài)梯度）和物理因素（機(jī)械力、電信號(hào)）。因此，對(duì)于高級(jí)3D組織和器官，必須通過(guò)對(duì)生理微環(huán)境線索的精確時(shí)空控制來(lái)改善類器官的生成。
1）微流控芯片可以產(chǎn)生相反和/或正交的形態(tài)發(fā)生子梯度，用于胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)，并在連續(xù)流體流動(dòng)下分化為神經(jīng)管類似物。
2）類器官芯片也可以通過(guò)光刻技術(shù)以及化學(xué)和物理模式，提供具有特定的襯底拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)或內(nèi)部結(jié)構(gòu)的支架。該拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可以提供特定的微環(huán)境來(lái)指導(dǎo)類器官的形成，其明確的結(jié)構(gòu)類似于目標(biāo)組織，并減少了可變性。
3）類器官芯片能夠合成血管網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于解決當(dāng)前類器官系統(tǒng)中營(yíng)養(yǎng)擴(kuò)散限制和較不成熟的問(wèn)題非常重要。
4）器官芯片技術(shù)已顯示出以靈活的設(shè)計(jì)建立不同組織的功能連接的前景。例如，Trapecar等人建立了一個(gè)與腸道、肝臟和腦組織集成的多器官芯片，以研究神經(jīng)退行性疾病背景下的系統(tǒng)相互作用。
5）為了充分發(fā)揮類器官的作用，還需要對(duì)類器官模型中的多參數(shù)信號(hào)和多維信息進(jìn)行分析，這是目前的類器官系統(tǒng)所缺乏的。該功能讀出系統(tǒng)將有助于自動(dòng)控制類器官培養(yǎng)，更好地理解微環(huán)境參數(shù)對(duì)類器官發(fā)育的影響。
類器官芯片目前研究進(jìn)展
近年來(lái)，芯片上的類器官取得了重要進(jìn)展，并生產(chǎn)出了多種工程類器官，這些類器官芯片模型促進(jìn)了在可控干細(xì)胞微環(huán)境中具有更為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能的類器官的發(fā)展和成熟。此外，它們最初已用于器官開發(fā)、藥物測(cè)試和疾病建模，在生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域顯示出重要的前景。
1. 腦器官芯片
腦類器官是類器官領(lǐng)域的主要研究進(jìn)展之一，在研究人類大腦發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育障礙方面具有巨大的潛力。然而，目前的腦類器官模型在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和成熟度上表現(xiàn)出高度的變異性，極大地限制了生物學(xué)研究和下游應(yīng)用。芯片系統(tǒng)已經(jīng)開發(fā)出來(lái)，用于設(shè)計(jì)具有明確特性的大腦類器官。利用微流控系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的共培養(yǎng)，可支持腦類器官的血管化，并改善其功能。此外，一套很有前途的功能生物材料，包括化學(xué)定義的水凝膠，可以用于取代定義不明確的基質(zhì)凝膠，進(jìn)一步完善大腦類器官發(fā)育的生態(tài)位。因此，微流控平臺(tái)可能對(duì)促進(jìn)引導(dǎo)組織的腦類器官進(jìn)一步功能成熟至關(guān)重要，從而推進(jìn)其在大腦發(fā)育、疾病建模和翻譯研究中的應(yīng)用。
2. 腸器官芯片
來(lái)自ASC自組織的腸道類器官作為類器官領(lǐng)域的開創(chuàng)性研究，為腸道生理學(xué)、疾病和藥理學(xué)的研究提供了一個(gè)穩(wěn)健的模型。通過(guò)原代腸上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞在液體流動(dòng)和循環(huán)變形下的共培養(yǎng)，已開發(fā)一種腸道類器官芯片，它能夠通過(guò)對(duì)空心側(cè)腔室進(jìn)行循環(huán)抽吸，產(chǎn)生蠕動(dòng)樣運(yùn)動(dòng)，這對(duì)維持腸道功能至關(guān)重要。此外，腸道芯片在生物學(xué)上對(duì)外源性刺激有反應(yīng)，這表明它在個(gè)人治療中具有巨大的潛力。未來(lái)通過(guò)引入包括免疫細(xì)胞或共生微生物群在內(nèi)的其他成分，將進(jìn)一步改進(jìn)腸道類器官芯片系統(tǒng)。這些因素之間的相互作用有助于腸道發(fā)育和穩(wěn)態(tài)，對(duì)宿主病原體的研究和藥物開發(fā)具有重要價(jià)值。
3. 肝器官芯片
在芯片上工程肝臟類器官為在受控的細(xì)胞微環(huán)境中生成具有良好功能的三維肝組織提供了一個(gè)很有前途的平臺(tái)。研究人員開發(fā)了一種基于柔性微柱設(shè)計(jì)的可灌注器官芯片，可以在受控的3D微環(huán)境中生成hiPSCs衍生的肝類器官。研究人員發(fā)現(xiàn)液體流動(dòng)可以促進(jìn)來(lái)自hiPSCs的內(nèi)胚層和肝系的分化。此外，生成的肝類器官顯示出改善的肝臟特異性功能，包括白蛋白的產(chǎn)生和在血流下的代謝能力。未來(lái)，肝臟類器官芯片系統(tǒng)可能為宿主免疫性炎癥、病毒感染等疾病的研究以及個(gè)體化醫(yī)學(xué)提供一個(gè)很有前途的平臺(tái)。
4. 多器官芯片
最近，已開發(fā)了一種多器官芯片設(shè)備，可以使hipsc來(lái)源的肝臟和心臟類器官同時(shí)共培養(yǎng)。該系統(tǒng)用于抗抑郁藥物的安全性評(píng)估，這反映了氯丙咪嗪引起的肝代謝依賴性心臟毒性。此外，多器官系統(tǒng)可以模擬生理相關(guān)微環(huán)境中不同器官的功能耦合，有助于在器官水平上深入了解系統(tǒng)性疾病的發(fā)病機(jī)制，推進(jìn)藥物開發(fā)。通過(guò)設(shè)計(jì)分隔室和互聯(lián)微流控網(wǎng)絡(luò)，研究人員建立了一種基于hiPSCs的肝-胰島類器官芯片系統(tǒng)，有利于這兩種類器官的長(zhǎng)期共培養(yǎng)和組織特異性的保存。
目前，類器官芯片是一個(gè)新興領(lǐng)域，仍有很大的進(jìn)步空間。在未來(lái)，類器官芯片可以與其他尖端技術(shù)（如基因組編輯、人工智能等）有效集成，以進(jìn)一步提高類器官反映人類生理過(guò)程的準(zhǔn)確性。因此，它也需要跨學(xué)科研究人員的合作努力，并努力達(dá)到類器官在人類生物醫(yī)學(xué)研究中的充分用途。
參考文獻(xiàn)：
https://academic.oup.com/lifemedi/advance-article/doi/10.1093/lifemedi/lnad007/7049932
https://doi.org/10.51335/organoid.2021.1.e11
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
