近日，諾和諾德公布了其2022年的財務(wù)報表，口服司美格魯肽（Rybelsus）的年銷售額達到了15億美金(1)，這是第一個在商業(yè)上取得成功的口服大分子藥物。它很大程度上改變了大分子不能口服的傳統(tǒng)理念，也引發(fā)了口服大分子藥物的研發(fā)熱度。通過口服遞送技術(shù)，將注射劑改成口服，它的成功表明了提高患者的依從性，在慢性疾病治療中具有巨大的醫(yī)學價值。最近口服大分子的文章很多，但大部分主要集中在引用和概括已發(fā)表文章的結(jié)果。本系列兩篇文章不僅概述了一些已發(fā)表文章的結(jié)論，同時提供原創(chuàng)性的分析和理解。本文將涵蓋了口服大分子技術(shù)、臨床開發(fā)、藥監(jiān)、知識產(chǎn)權(quán)和商業(yè)化，是一篇從全產(chǎn)業(yè)鏈角度通盤分析的文章。
1.技術(shù)篇
1.1口服大分子的策略
口服藥物是最常用的劑型，因為它們簡單易用，提高了患者的依從性。口服劑型在小分子藥物中更為成功，但由于大分子藥物的理化特性和胃腸道降解，口服大分子的可能性在很大程度上被排除了。但與此同時，隨著生物科學的快速發(fā)展，很多新療法的發(fā)現(xiàn)都轉(zhuǎn)向更大的分子。除了少數(shù)例外，大多數(shù)生物制劑都是通過注射劑給藥的，這對患者和護理人員來說是挺麻煩的事。因此，醫(yī)護和患者的這些未被滿足的需求尚未得到滿足，口服生物制劑可以解決這個問題。
口服生物制劑的挑戰(zhàn)和技術(shù)發(fā)展已有幾篇綜述文章中進行了總結(jié)（2，3）。主要目標是使藥物能夠穿過生物屏障，最大限度地減少胃腸道中pH變化和酶引起的藥物降解，同時保持生物系統(tǒng)的完整性。任何口服大分子的藥物遞送技術(shù)開發(fā)和評估都必須滿足這三條標準，這是開發(fā)成功的基礎(chǔ)。例如，Emisphere的Eligen技術(shù)使用載體改變藥物分子的構(gòu)象或者水合球狀態(tài)，使其可跨膜運輸。SNAC（N-[8-（2-羥基苯甲酰基）氨基]辛酸酯）是來自Eligen的載體的一個例子。其機制是藥物和載體之間有一個弱的物理相互作用，并且在進入全身循環(huán)后分開。此外，載體通過創(chuàng)造局部堿性環(huán)境減少胃蛋白酶在胃中的活性，從而最大限度地減少藥物降解。藥物通過細胞間運輸被吸收進入體內(nèi)，同時保持膜的完整性（注：這些工作原理直接摘自文獻，其完整的工作原理還需商榷和進一步研究）。相比之下，通過使用某些種類的表面活性劑來打開緊密連接或者通過機械裝置刺穿細胞膜的技術(shù)則相對來說太具有侵略性，會造成安全性的問題，筆者認為相對不那么可取。
迄今為止，獲得監(jiān)管機構(gòu)批準并商業(yè)化的口服生物藥屈指可數(shù)。這些藥品主要采用促滲載體的技術(shù)實現(xiàn)口服吸收。例如MYCAPSSA是通過添加辛酸鈉實現(xiàn)奧曲肽的口服(4)。Rybelsus通過添加SNAC實現(xiàn)司美格魯肽的口服吸收(5)。這些載體均具有不同特征的脂肪酸結(jié)構(gòu)。它們促進藥物的吸收機制尚未完全得到闡明。一些文獻報道了這兩種載體都可以促進藥物的跨細胞吸收，同時它們也會被吸收（6）.
用促滲載體促進大分子吸收的研發(fā)始于Emisphere，他們的一些科學家使用微球進行藥物遞送實驗（7）。在意識到使用有機材料制備微球可能產(chǎn)生毒性后，科學家們開始研究利用天然氨基酸制備微球。實驗雖然得到了一些初步的成功，但是藥物的吸收率仍然很低。于是，科學家們產(chǎn)生了通過對天然氨基酸進行改造修飾，以期得到更加安全、有效的新促滲載體的想法。他們合成了許多源自天然氨基酸的脂肪酸結(jié)構(gòu)修飾物后，在臨床前研究后，Emisphere在E414化合物取得突破，這也是SNAC的被發(fā)現(xiàn)過程。
SNAC只是人工合成和經(jīng)過諸多實驗和臨床試驗的載體之一。性質(zhì)類似還包括5CNAC和4CNAB等其他Eligen載體，并且很多載體遞送蛋白質(zhì)和肽藥物的能力已經(jīng)進入到臨床試驗階段評估階段了。例如，5CNAC被研究用于口服降鈣素（8），4CNAB用于口服胰島素(9)。
據(jù)發(fā)表的文獻報道，Eligen轉(zhuǎn)運體可以與藥物形成弱的物理相互作用，以增強藥物的可運輸構(gòu)象。藥物穿過細胞膜后（11，12），藥物和載體從體循環(huán)中的稀釋中解離。因此，促滲載體可以在維持細胞膜完整性的同時進行跨細胞藥物遞送。這是Eligen平臺遞送機制假設(shè)。我們在研究促滲載體時，應(yīng)該打開思路，深入對生物膜的研究中，開發(fā)具促滲的載體同時，要考慮安全性，著眼于開發(fā)具產(chǎn)業(yè)化、實用性的高效遞送和跨膜技術(shù)。
1.2.口服司美格魯肽/多肽的研發(fā)要點
在SNAC的作用下，司美格魯肽可以被口服吸收，但是生物利用度低，Rybelsus臨床數(shù)據(jù)顯示約0.5-1%。Rybelsus之所以成功，除了SNAC的遞送功能，很大原因是因為司美格魯肽的半衰期很長，每日給藥方案可以使穩(wěn)態(tài)時的藥物濃度達到10倍量的累積。更重要的是，PK變異系數(shù)coefficient variation (CV)可以從單劑量給藥時的150%大幅降低到穩(wěn)態(tài)時的70~80%（13）。其他任何一款口服藥物，其PK CV%都沒有如此之高。但是，由于二型糖尿病和肥胖需要長期用藥，血糖和體重的控制中，用藥過程中，即使一個星期內(nèi)，一兩次甚至幾次都沒有吸收，也不會對血糖和體重的控制產(chǎn)生決定性的影響。然而，我們無法忽視的是，生物利用度低使得原料的用量大幅上升，原料成本成為了終端產(chǎn)品的主要成本，導致產(chǎn)品價格居高不下，使得普及性受影響，無法受惠更多病人。通常，仿制藥的價格是原研的20%~50%，因此，將來Rybelsus的仿制藥想?yún)⑴c市場市場，原料的成本必須大幅度降下來。再加上，對于吸收的高變異性，美國藥監(jiān)局（FDA）和歐盟藥監(jiān)局（EMEA）（FDA和EMEA綜合評審）仍是有顧慮的。因為不穩(wěn)定的吸收，可能會導致有些人日吸收過高產(chǎn)生超治療性的藥物濃度，而有些人日吸收過低產(chǎn)生亞治療效果。
鑒于當前口服司美格魯肽存在的問題，新口服技術(shù)需要在以下幾個方面上具備優(yōu)勢：（1）降低產(chǎn)品的原料成本，從而降低終產(chǎn)品的價格，使更多患者獲益；（2）降低口服吸收變異性。一是提高藥效的一致性，二是可以達到更加優(yōu)化的給藥依從性。比如單劑量司美格魯肽PK變異性如果低至一定程度，考慮到穩(wěn)態(tài)時PK變異性會更低，給藥方案可能可以和皮下注射一樣，一周給藥一次；（3）可以減少服藥時食物和水的限制。目前Rybelsus需要早上空腹時口服，并且不能喝太多水（不超過約120mL）。如果新技術(shù)可以達到足夠高的生物利用度，即使食物或者水產(chǎn)生一些影響，藥物的吸收可能仍然可以被接受。潛在的方法包括新型功能性轉(zhuǎn)運體，或新型制劑，或新的吸收部位（遞送至受食物和水的影響較小的部位）。（4）這類口服技術(shù)的應(yīng)用，可以擴展至其他大分子。
新型口服技術(shù)開發(fā)的一個方向是進一步改進、優(yōu)化Eligen/SNAC類的載體分子。但是必須指出的是，開發(fā)的新載體分子很可能是一個新的化學實體，除了不需要進行臨床療效試驗外，這種新化學實體輔料開發(fā)的工作量不亞于開發(fā)一個新化學小分子藥物。藥動藥代，毒性、安全性、臨床藥理（包括人體藥物代謝動力學）和藥物相互作用等，都是必須要進行的，也存在一定的失敗風險。Eligen的載體分子測試過很多種藥物，SNAC由于Emisphere/諾和諾德臨床前和臨床做了大量的工作，顯示其安全性好。而且專利過期，所以已經(jīng)成為藥物研究中的熱門載體。
提高口服的生物利用度，特別是降低吸收的變異性，還有個好處，就是也適用于治療窗口比較狹窄的藥物。一個應(yīng)用的例子是治療靜脈栓塞的口服肝素。肝素的治療濃度窗口較窄，但Emisphere臨床試驗證明了肝素不但可以被口服吸收，而且變異性在可接受的范圍內(nèi)，達到了抗栓塞的臨床效果（14, 15）。
2.知識產(chǎn)權(quán)、臨床開發(fā)以及商業(yè)化綜合考量的必要性
一個成功的505b(2)/2類新藥項目，必須綜合考量知識產(chǎn)權(quán)（IP）、臨床開發(fā)以及商業(yè)化可行性。對于505b(2)項目而言，F(xiàn)DA要求必須有不侵權(quán)的認證才可以接受上市申請。
首先，對于這類項目，其本質(zhì)上會使用現(xiàn)有的知識信息體系，所以或多或少，都會和現(xiàn)有的IP有所關(guān)聯(lián)。特別是對于制劑改良項目，IP需要考慮Freedom to Operate和patentability兩個方面。這當中，因為中國和美國（或其他國家）的IP體系有所不同，所以在不同區(qū)域的考量有所不同。以口服司美格魯肽為例。諾和諾德申請了多項專利，在FDA orange book 上的專利清單就包括了8項其獲授權(quán)的專利（圖1），其權(quán)益有效期在2031-2033年左右。具體分析來說，其核心專利的目的是保護SNAC在司美格魯肽口服制劑的廣泛應(yīng)用，以及其具體的制劑工藝。在中國，目前為止，其制劑專利對SNAC在司美格魯肽口服制劑的保護范圍非常有限，僅保護使用SNAC 300 mg ，即SNAC含量高或低于300 mg, 即不受專利保護(16)。（注：華東醫(yī)藥已經(jīng)提起了對諾和諾德口服司美格魯肽制劑的專利無效申請）。所以，不管是仿制還是505b(2)/2類新藥，如何在不同區(qū)域，合理應(yīng)用而不侵權(quán)參比藥IP，是不同區(qū)域商業(yè)規(guī)劃的一個關(guān)鍵考量。
臨床開發(fā)上，不同區(qū)域的監(jiān)管要求不同。在中國，對于小于40氨基酸大肽類藥物，藥監(jiān)部門按照生物類似藥來處理，所以即使仿制藥，除了需要除了生物等效性試驗外，還需要藥效和安全性的三期比較性臨床（17）。在美國，藥監(jiān)部門可根據(jù)實際情況，可以作為化學藥物處理。所以，對于投資成本，包括時間成本，都需要加實際的考量。臨床開發(fā)，和IP也有關(guān)聯(lián)?？诜久栏耵旊牡奈蘸蚉K變異性非常之高（約150% CV），按照仿制藥的生物等效性 （PK BE）要求，臨床試驗也非常之難。再者，其一個星期左右的PK半衰期，如果是使用一般PK BE的交叉設(shè)計，其臨床試驗的周期會較長。另外的問題，包括低劑量（3 mg）有大概25%的血樣是檢測不到藥物濃度的（13），所以，無法應(yīng)用傳統(tǒng)的PK BE 統(tǒng)計方法。如何處理此類的數(shù)據(jù)，對藥監(jiān)部門和企業(yè)都是比較大的挑戰(zhàn)。還有另一個非常重要的參數(shù)是，F(xiàn)DA要求體外溶出不僅藥物的要有可比性，對于SNAC溶出，也要求時間軸上和原研一致。這是因為SNAC時間軸上和藥物的溶出，對藥物吸收有影響的（FDA Rybelsus Generic Guidance）。所以，想開發(fā)口服司美格魯肽的仿制藥，且又不侵權(quán)原創(chuàng)制劑專利，存在著上述多項具有挑戰(zhàn)性的困難。
圖1. Rybelsus在FDA網(wǎng)上的專利信息
商業(yè)化的考量也和IP、臨床開發(fā)息息相關(guān)?？诜蠓肿蝇F(xiàn)在一個主要的弱點是生物利用度低。比如Rybelsus只有0.5-1%。商業(yè)化需要考量不同國家地域的臨床需求，醫(yī)療保險，患者消費水平等。還是以Rybelsus為例，其化合物專利2026年到期或者可能更早（華東醫(yī)藥成功在2022年無效了該專利，現(xiàn)在諾和諾德上訴中）。可以預(yù)見的是，不久將來，Ozempic注射制劑仿制藥上市后，無論中美，價格將大幅下降。特別在中國，內(nèi)卷預(yù)期會更甚?？墒强诜锢枚鹊停铣苫虬牒铣傻亩嚯乃幬镌铣杀?，預(yù)期很難降到小分子化藥的水平，所以口服制劑的終端價格可能會比較難和注射類的仿制藥競爭。當然，在糖尿病患者中，會有部分病人對注射有抵觸甚至恐懼心理，會選擇口服制劑，口服在價格上有一定空間調(diào)整。雖然現(xiàn)在Rybelsus的年銷售總額只有Ozempic銷售總額的1/5（1）。但是Rybelsus上市較晚，新藥推廣又受到新冠影響，其上升空間可能較大。另外一個更大的潛在市場是肥胖管理，特別在中國，口服制劑對肥胖人群的市場空間較大。注射類，不僅僅是依從性比較低，對肥胖人群來說，他們理念上更多的可能是一種消費。帶有針頭的注射類藥物，自己認為或被認為是治療疾病，所以口服制劑預(yù)期會主導肥胖市場。
總之，口服大分子的技術(shù)研發(fā)，臨床開發(fā)，專利策略，臨床價值和需求的定位，商業(yè)化的布局，都是環(huán)環(huán)相扣，息息相關(guān)的。
同樣的，現(xiàn)在擁有處于臨床開發(fā)階段的新GLP-1藥物的諸多企業(yè)也必須進行類似的考量。因為一旦司美格魯肽注射劑仿制藥的上市，價格會大幅度下降。而司美格魯肽在臨床試驗中的表現(xiàn)非常優(yōu)秀，在同樣的藥理機理下，想要在臨床試驗中實現(xiàn)對司美格魯肽藥效和安全性的超越將是非常難的。因此后上市的GLP-1產(chǎn)品可能面臨的是司美格魯肽已經(jīng)占據(jù)了大部分的市場份額，競爭難度會非常大。PD1是個典型的例子，何況其還是抗體類大分子，較長時間內(nèi)還不存在仿制藥的擠壓現(xiàn)象。在糖尿病領(lǐng)域，也可以參考DPP4抑制劑和SGLT2抑制劑，仿制藥占據(jù)了主導市場，很難有類似的新分子能在市場中再參與競爭。很多企業(yè)立項未能進行預(yù)見性的綜合評估，最終放棄了諸多DPP4和SGLT抑制劑的臨床項目，造成了資源的極大浪費。
3.小分子GLP-1 RA 的競爭考量
大分子口服的弱點，如Rybelsus生物利用度低，PK變異性高，受食物影響較大，不少企業(yè)捷足先登，開始布局創(chuàng)新性的小分子GLP-1 RA研發(fā)。其中輝瑞、禮來等企業(yè)項目，已經(jīng)在中、后期的臨床開發(fā)階段。這些項目確實給現(xiàn)在口服GLP-RA造成潛在的有力競爭。但就小分子GLP-1 RA，筆者根據(jù)現(xiàn)公共數(shù)據(jù)，進行了深入的分析其潛力和可能存在的問題，盡可能準確和定量的評估這些潛在的競爭，幫助企業(yè)在大分子口服的立項和推進過程中，做出合適和及時的決定。當然，口服大分子技術(shù)，不僅僅局限于GLP-1藥物的競爭，其可應(yīng)用到其他靶點的多肽。我們在另外的撰文（
從定量藥理學評估小分子GLP-1 RA 成藥的可行性和方向）中從定量藥理學（受體藥理、臨床藥理、臨床藥效/副作用）評估了小分子GLP-1 RA 成藥的可行性和方向。
4.展望未來
胰島素發(fā)現(xiàn)一個世紀以來，口服大分子一直是醫(yī)藥工作者努力攻克的課題。口服GLP-RA成功，是從零到一的突破，是了不起的成就。這當中諸多學術(shù)科學家和工業(yè)界科學家付出的很大的努力。和很多新藥研發(fā)一樣，其中也經(jīng)歷了很多的挑戰(zhàn)和失?。òㄗ罱麿ramed口服胰島素三期失敗）?，F(xiàn)在大分子口服的技術(shù)缺陷也非常明顯。下面是筆者對口服大分子發(fā)展的一些未來展望。
以技術(shù)為本， 做真正的創(chuàng)新：醫(yī)藥行業(yè)需要更有耐心，對科學研究，包括基礎(chǔ)研究的重視。mRNA的遞送是創(chuàng)新和堅持的很好例子?？诜蠓肿?，還需對基礎(chǔ)學科，如膜科學的更深研究。真正技術(shù)創(chuàng)新也規(guī)避IP侵權(quán)問題，在行業(yè)中形成良性的競爭和合作。
以臨床和商業(yè)價值為導向：這種價值導向的評估， 需要考慮時間軸維度。如在考量口服GLP-1 RA,除了開發(fā)更好的技術(shù)，是否考慮臨床價值更加大、創(chuàng)新更強的項目。腸道激素類開發(fā)和商業(yè)化的歷史也就10余年左右時間，已經(jīng)根本性的改變了糖尿病和肥胖管理的治療手段，包括從短效的GLP-1 RA 多肽，到長效的GLP-1 RA, 從單靶點到多靶點。
從注射到口服，我們認為現(xiàn)在再開發(fā)GLP-1 RA 類似的新分子的臨床和商業(yè)的意義都非常有限， 除非從臨床效果或者原料成本上具較大優(yōu)勢。企業(yè)應(yīng)該更側(cè)重于價值大的項目。比如，GLP-1 RA 和SGLT2i組合。或者新的潛力靶點，如Amylin，PYY,等。例如，禮來的雙靶點激動劑tirzepatide展示了優(yōu)秀的臨床表現(xiàn)以及令人暢想的市場價值。諾和諾德 的Amylin/GLP-1組合，信達的GLP-1/GCGR雙靶點，在二期臨床上也有不俗的表現(xiàn)。特別是GLP-1和SGLT2i的組合用，其臨床價值大。二者的機理不一樣，但在降糖、減重，尤其是心血管收益方面，有大量的臨床數(shù)據(jù)支持二者可以產(chǎn)生疊加或協(xié)同作用（18, 19, 20, 21）。目前，全球醫(yī)學界幾乎一致性的在2型糖尿病的指南里，因SGLT2或GLP-1藥物的降體重和心血管受益，都將它們列為了二甲雙胍控糖不足以后的主要推薦藥物（圖2，圖3）?？紤]這兩類藥物的協(xié)同效應(yīng)，如果實現(xiàn)經(jīng)濟上可接受的GLP-1RA和SGLT2i復(fù)方，使得病人第一時間在二甲雙胍控糖不足時，就能同時獲益GLP-1和SGLT2二種不同而且有疊加/協(xié)調(diào)功能的治療手段， 將為2型糖尿病的治療帶來巨大的價值。
其實，大分子口服，遠不局限于GLP-1 RA。最近Oramed口服胰島素三期失敗，并不代表著方向性的錯誤。這當中，技術(shù)可能還沒有到位，臨床設(shè)計也沒有導向口服胰島素應(yīng)該所對應(yīng)的藥理價值。其二期臨床有限的數(shù)據(jù)，沒有量效關(guān)系， 甚至是反向的趨勢，暗示著口服吸收存在一定問題。更重要的是，口服胰島素，其背后的藥理應(yīng)該是優(yōu)于注射胰島素的，因為口服胰島素模擬著人體胰島素的分泌，其到達的第一調(diào)節(jié)器官是肝臟。所以，是否應(yīng)該完全按照注射胰島素的臨床設(shè)計，包括病人入組、臨床目的、臨床終點等，是應(yīng)該好好思考和探索的。比如，口服胰島素，是具有改變疾病進展或預(yù)防疾病的潛力，按照注射胰島素降血糖的主要藥理（如增強血糖在肌肉的吸收來到達降糖目的）來進行臨床設(shè)計和系統(tǒng)血糖作為終點，是值得推敲和商榷的。一是此類機制會造成低血糖風險， 二是帶來體重增加的副作用，等。不妨可以考慮，如何在糖尿病的發(fā)展初期，口服胰島素將會減輕人體胰島的被動調(diào)節(jié)的負擔，從而逐步恢復(fù)胰島功能?；谶@類的假設(shè)，那從入組病人，臨床設(shè)計等，就會不同，其臨床意義也不同。
這樣的例子也可以延申到其他分子和治療領(lǐng)域，如，口服人生長激素?，F(xiàn)在的醫(yī)藥研發(fā)方向，幾乎都是往長效走。其臨床藥理目的是延長激素的PK， 從而增強藥效。但是，這種藥理，是和人體的生長激素功能是背道而馳的。人生長激素的調(diào)節(jié)分泌，是脈沖型的，即在人睡眠是調(diào)節(jié)分泌，而在其他時間是一種低維持的狀態(tài)。長效生長激素，醫(yī)學界一直有擔心和爭議的是，是否會造成潛在的副作用，包括致癌風險（22）。只是現(xiàn)在的臨床設(shè)計和終點上，無法評估此類風險。相反，如果口服生長激素，在睡眠前服用，模擬人的正常的生理分泌功能，從藥效（如增高）上預(yù)期也能達到相似的藥效，但這些都沒有系統(tǒng)研究過。所以，口服生長激素，不僅僅是帶來依從性的益處，更重要的是降低了潛在的其他醫(yī)學風險。
口服大分子的可能和實現(xiàn)，筆者相信，將進一步拓寬醫(yī)藥的研發(fā)和商業(yè)化的思路，最終的給患者帶來更大意義的臨床價值。
圖2.美國糖尿病學會（ADA）發(fā)布的《ADA糖尿病醫(yī)學診療標準（2022版）》截圖
圖3. 2型糖尿病患者高血糖治療的簡易路徑，源自中國2型糖尿病防治指南（2020年版）
本文作者來自廣州大洲生物的研發(fā)團隊，包括Steve Dinh博士和唐華東博士。Steve Dinh博士曾是Emisphere的高管。在Emisphere期間，他組建了世界一流的團隊，使用一系列技術(shù)開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品。他同時幫助擴展了Eligen技術(shù)，并用12種藥物的臨床研究和60種藥物的非臨床研究證明了技術(shù)的先進性和重要性。他還曾在Noven Pharmaceuticasl（專注透皮）和CutisPharma（專注口服液）擔任CSO。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和科學界，具有較高聲望，是美國藥物科學家協(xié)會（American Association of Pharmaceutical Scientists） 和美國醫(yī)學與生物工程學會（American Institute for Medical and Biological Engineeing） fellow。唐博士的專長是PK/PD，他曾在惠氏制藥、默沙東等大藥企任職十余年，后創(chuàng)立了廣州大洲生物醫(yī)藥。在糖尿病、帕金森、阿爾茨海默病等方向，特別是在臨床轉(zhuǎn)化和定量藥理領(lǐng)域，以及和FDA藥監(jiān)部門的溝通交流，具豐富的研發(fā)經(jīng)驗。
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
