膠囊用明膠會受到溫度、濕度、光線等自然因素的影響——為考察其隨時間變化的規(guī)律，本文對3批試驗樣品進行了長期穩(wěn)定性試驗。試驗后，發(fā)現(xiàn)3批樣品關(guān)鍵質(zhì)量屬性性狀、理化指標檢查及微生物檢查等各項考察指標均符合標準要求。這表明按照公司現(xiàn)有的市售包裝形式以及現(xiàn)有的儲存環(huán)境下，膠囊用明膠質(zhì)量可穩(wěn)定儲存48個月。
在《中華人民共和國藥典（2015年版） 四部》（以下簡稱《中國藥典 四部》）“膠囊用明膠”一章中[1]對膠囊用明膠的定義為：動物的皮、骨、腱與韌帶中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或為上述三種不同明膠制品的混合物。
《中國藥典 四部》在“9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導”[1] 一章中指出：穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。
長期穩(wěn)定性試驗的基本要求可總結(jié)如下：（1）長期試驗要求用3批供試品進行；（2）膠囊用明膠是一定規(guī)模生產(chǎn)的，每批數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍；（3）長期試驗檢驗標準和檢驗方法與規(guī)模生產(chǎn)所使用的膠囊用明膠的質(zhì)量標準一致；（4）長期試驗所用膠囊用明膠包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。
一、試驗材料
1.1設(shè)施
本次試驗所用設(shè)施有：成品倉庫，溫濕度表。
1.2物料
公司所產(chǎn)膠囊用明膠。穩(wěn)定性試驗所用樣品包裝與市售包裝一致。穩(wěn)定性試驗所用樣品貯存在成品庫房放置48個月，貯存條件為溫度25℃±2℃，濕度60％±10％。
二、方法與結(jié)果
2.1試驗方法
選擇連續(xù)生產(chǎn)的3批，且凍力強度均不低于180?Bloom g的膠囊用明膠開展長期穩(wěn)定性試驗。每一批膠囊用明膠都可視作一個試驗組別。
（1）檢測周期
每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月取樣，按穩(wěn)定性考察項目進行檢測，共檢測9次。將檢測結(jié)果與0個月時的結(jié)果進行比較，來確定產(chǎn)品有效期。
（2）考察項目
將性狀、干燥失重、凍力強度、勃氏粘度、砷鹽、重金屬、鉻、需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌、大腸埃希菌、沙門氏菌，共11個項目作為考察項目。
2.2取樣方法
由微生物檢驗員按照公司成品取樣SOP規(guī)定進行取樣，每次每批產(chǎn)品取樣2?kg，一共取樣6?kg。取樣工具包括無菌取樣勺和無菌取樣袋。
2.3檢測方法
● 性狀，按照《中國藥典 四部》中“膠囊用明膠”的【性狀】一欄進行檢測。
● 干燥失重，按照《中國藥典 四部》中的“0831 干燥失重測定法”進行檢測。
● 凍力強度，按照《中國藥典 四部》中的“膠囊用明膠”的【檢查】一欄進行檢測。
● 勃氏粘度，按照《中華人民共和國輕工行業(yè)標準 藥用明膠》QB 2354 -2005 中“5.4 勃氏粘度”進行檢測。
● 砷鹽，按照《中國藥典 四部》“0822 砷鹽檢查法”中的第一法進行檢測。
● 重金屬，按照《中國藥典 四部》“0821 重金屬檢查法”中的第二法進行檢測。
● 鉻，按照《中國藥典 四部》“0406 原子吸收分光光度法”中的第一法進行檢測。
● 需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌，按照《中國藥典 四部》“1105非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法”進行檢測。
● 大腸埃希菌和沙門氏菌，按照《中國藥典 四部》“1106非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法”進行檢測。
2.4合格標準
合格標準見表1。
表1 合格標準
2.5檢查結(jié)果
按照公司《膠囊用明膠持續(xù)性穩(wěn)定考察管理文件》制定了《膠囊用明膠持續(xù)性穩(wěn)定考察方案》，經(jīng)審批后實施。3批長期穩(wěn)定性試驗樣品，其包裝和市售包裝一致，儲存條件和成品儲存條件一致。按照方案進行考察后，發(fā)現(xiàn)3批樣品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性性狀、理化指標檢查和微生物檢查等各項考察指標均符合標準要求。具體的檢查結(jié)果可見下文“2.6 統(tǒng)計分析”中的（1）-（8）。
2.6統(tǒng)計分析
（1）干燥失重分析
干燥失重統(tǒng)計與分析，見表2。
表2 干燥失重統(tǒng)計與分析
從2可知：3批膠囊用明膠，在0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月時，干燥失重這一指標，檢測結(jié)果均符合標準要求，且第一批9次檢測結(jié)果極差為0.06、第二批9次檢測結(jié)果極差為0.1、第三批9次檢測結(jié)果極差為0.2，說明在現(xiàn)有的包裝和儲存環(huán)境下，膠囊用明膠的干燥失重這一指標十分穩(wěn)定。
（2）凍力強度分析
凍力強度統(tǒng)計與分析，見表3。
表3 凍力強度統(tǒng)計與分析
從表3可知：3批膠囊用明膠，在0個月、3個月、 6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月時，凍力強度這一指標，檢測結(jié)果均符合標準要求，且第一批9次檢測結(jié)果極差為5、第二批9次檢測結(jié)果極差為4、第三批9次檢測結(jié)果極差為4，說明在現(xiàn)有的包裝和儲存環(huán)境下，膠囊用明膠的凍力強度這一指標十分穩(wěn)定。
（3）勃氏粘度分析
勃氏粘度統(tǒng)計與分析，見表4。
表4 勃氏粘度統(tǒng)計與分析
從表4可知：3批膠囊用明膠，在0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、 36個月、48個月時，勃氏粘度這一指標，檢測結(jié)果均符合標準要求，且第一批9次檢測結(jié)果極差為0.05，第二批9次檢測結(jié)果極差為0.03，第三批9次檢測結(jié)果極差為0.04，說明在現(xiàn)有的包裝和儲存環(huán)境下，膠囊用明膠的勃氏粘度這一指標十分穩(wěn)定。
（4）砷鹽分析
按標準要求，樣品中砷鹽的含量應(yīng)≤1.0?mg/kg。經(jīng)檢測，3批膠囊用明膠，在0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月時，砷鹽這一指標均＜1.0?mg/kg，符合標準要求，說明在現(xiàn)有的包裝和儲存環(huán)境下，膠囊用明膠的砷鹽這一指標十分穩(wěn)定。
（5）重金屬分析
按標準要求，樣品中重金屬的含量應(yīng)≤1.5?mg/kg。經(jīng)檢測，3批膠囊用明膠，在0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月時，重金屬這一指標均＜0.5 mg/kg，符合標準要求，說明在現(xiàn)有的包裝和儲存環(huán)境下，膠囊用明膠的重金屬這一指標十分穩(wěn)定。
（6）鉻分析
按標準要求，樣品中鉻的含量應(yīng)≤2.0 mg/kg。經(jīng)檢測，3批膠囊用明膠，在0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月時，鉻這一指標均＜1.0 mg/kg，符合標準要求，說明在現(xiàn)有的包裝和儲存環(huán)境下，膠囊用明膠的鉻這一指標十分穩(wěn)定。
（7）需氧菌總數(shù)分析
按標準要求，樣品中需氧菌總數(shù)應(yīng)＜1000 CFU/g。經(jīng)檢測，3批膠囊用明膠，在0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月時，需氧菌總數(shù)這一指標均＜10 CFU/g，符合標準要求，說明在現(xiàn)有的包裝和儲存環(huán)境下，膠囊用明膠的需氧菌總數(shù)這一指標十分穩(wěn)定。
（8）霉菌和酵母菌分析
按標準要求，樣品中霉菌和酵母菌含量應(yīng)＜100 CFU/g。經(jīng)檢測，3批膠囊用明膠，在0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月、48個月時，霉菌和酵母菌這一指標均＜10 CFU/g，符合標準要求，說明在現(xiàn)有的包裝和儲存環(huán)境下，膠囊用明膠的霉菌和酵母菌這一指標十分穩(wěn)定。
三、結(jié)論與探討
本次膠囊用明膠長期穩(wěn)定性試驗研究，通過連續(xù)3批膠囊用明膠，驗證了公司所生產(chǎn)膠囊用明膠在現(xiàn)有的市售包裝形式以及現(xiàn)有的儲存環(huán)境下，質(zhì)量可穩(wěn)定保持48個月。這為公司膠囊用明膠的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供了科學依據(jù)，同時通過試驗建立起了膠囊用明膠的有效期。
【參考文獻】
[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（2015年版） 四部[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：354+547.
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