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為縮短醋氯芬酸分散片的分散時(shí)間，本文對(duì)醋氯芬酸分散片制備工藝進(jìn)行了技術(shù)改進(jìn)，并對(duì)新工藝進(jìn)行了驗(yàn)證——以醋氯芬酸顆粒的性狀、水分、含量，分散片的性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)等為考察指標(biāo)，對(duì)原制備工藝和新制備工藝進(jìn)行對(duì)比研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，新工藝制得的分散片的各項(xiàng)參數(shù)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且該工藝重現(xiàn)性好，產(chǎn)品分散均勻、有效成分溶出快，這為醋氯芬酸分散片的生產(chǎn)提供了有效的參考依據(jù)。

 

分散片是指在水中能夠迅速崩解，并均勻分散的片劑。分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)。較普通片劑或膠囊劑而言，分散片可縮短口服給藥的達(dá)峰時(shí)間，并提高峰濃度，具有臨床上的治療優(yōu)勢(shì)。而且其便于年老體弱者、吞咽功能障礙者、嬰幼兒等特殊患者用藥，是很受歡迎的劑型[1-3]。醋氯芬酸常見的劑型為普通片劑和硬膠囊劑[4]，適用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊椎炎引起的疼痛和炎癥的治療。為充分利用分散片的優(yōu)點(diǎn)，快速減輕患者病痛，增強(qiáng)醋氯芬酸強(qiáng)效解熱、鎮(zhèn)痛的效果，現(xiàn)將溶解性差的醋氯芬酸制成分散片，對(duì)醋氯芬酸分散片的制備工藝進(jìn)行研究，為醋氯芬酸分散片的生產(chǎn)提供必要的參考依據(jù)。

 

Part1  實(shí)驗(yàn)材料

 

1.1 設(shè)備與儀器

 

WF-30B萬(wàn)能粉碎機(jī)、CH-200槽型混合機(jī)、YK160搖擺式顆粒機(jī)、FL-200沸騰制粒干燥機(jī)、SBH-800三維擺動(dòng)混合機(jī)、ZP37旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)、JC-TP分析天平、BJ-2崩解測(cè)試儀、LC20AT高效液相色譜儀、SDR1911紫外可見分光光度計(jì)。

 

1.2 物料

 

醋氯芬酸、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、阿司帕坦等物料經(jīng)檢驗(yàn)均符合中國(guó)藥典2020年版規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

1.3 檢驗(yàn)試劑

 

乙醇、0.6%鐵氰化鉀、0.9%氯化鐵、1%鹽酸、磷酸、醋酸鈉、冰醋酸、雙氯芬酸鈉、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、乙腈。

 

Part2  制備工藝對(duì)比

 

2.1 原制備工藝

 

醋氯芬酸分散片規(guī)格為0.1?g,取原料醋氯芬酸約40%，輔料：羧甲基淀粉鈉30%、微晶纖維素15%、低取代羥丙基纖維素10%，按制備工藝：將原料醋氯芬酸粉碎100目，細(xì)粉與輔料羧甲基淀粉鈉（內(nèi)加25%）、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等置混合機(jī)混合10?min→加入潤(rùn)濕劑（純化水適量）→混合3?min→搖擺制粒（16目）→干燥（溫度70±5℃、時(shí)間約2.5?h）→搖擺整粒（16目）→總混20?min（加入羧甲基淀粉鈉5%、硬脂酸鎂2%）→壓片（沖頭Φ9?mm淺凹、轉(zhuǎn)速控制在25-30?r/min），進(jìn)行壓片即得。

 

2.2 新制備工藝

 

醋氯芬酸分散片規(guī)格為0.1?g,取原料醋氯芬酸約40%，輔料：羧甲基淀粉鈉20%、微晶纖維素15%、低取代羥丙基纖維素10%、交聯(lián)聚維酮10%、十二烷基硫酸鈉0.2%[5-6]，甜味劑和矯味劑阿司帕坦[7]，按制備工藝：將原料醋氯芬酸粉碎100目，細(xì)粉與輔料羧甲基淀粉鈉（內(nèi)加15%）、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉等置混合機(jī)混合10?min→加入親水性粘合劑（3%低取代羥丙基纖維素水溶液適量）→混合3?min→搖擺制粒（16目）→干燥（溫度65±5℃、時(shí)間約3?h）→搖擺整粒（16目）→總混20?min（加入羧甲基淀粉鈉5%、微粉硅膠2%、硬脂酸鎂2%）→壓片（沖頭Φ9?mm淺凹、轉(zhuǎn)速控制在25?r/min），進(jìn)行壓片即得[8—10]。

 

2.3 顆粒檢查對(duì)比

 

按醋氯芬酸分散片原制備工藝和新制備工藝分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)3次，對(duì)其顆粒性狀、顆粒水分、顆粒含量進(jìn)行檢查。

（1）合格標(biāo)準(zhǔn)

顆粒性狀：應(yīng)為白色或類白色顆粒。

顆粒水分：≤2.5%。

顆粒含量：本品所含的醋氯芬酸（C16H13Cl2NO4）應(yīng)為標(biāo)示量的39.5%～42.5%。

（2）檢查結(jié)果對(duì)比

 

表1 原制備工藝和新制備工藝顆粒性狀、顆粒水分、顆粒含量檢查結(jié)果

結(jié)果對(duì)比見表1。顆粒含量高效液相色譜檢查對(duì)比結(jié)果見圖1、圖2。

 

圖1 原制備工藝顆粒含量高效液相色譜檢查（3次實(shí)驗(yàn)疊加圖）

 

 

圖2 新制備工藝顆粒含量高效液相色譜檢查（3次實(shí)驗(yàn)疊加圖）

（3）顆粒對(duì)比結(jié)論

經(jīng)過(guò)對(duì)比得出：新制備工藝從處方設(shè)計(jì)上增加了優(yōu)質(zhì)崩解劑交聯(lián)聚維酮、表面活性劑十二烷基硫酸鈉，采用親水性粘合劑替代了原制備工藝潤(rùn)濕劑純化水制粒，使得制粒更容易、操作更方便，原制備工藝和新制備工藝顆粒的性狀、水分、含量等各項(xiàng)檢查均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好，檢查結(jié)果符合規(guī)定。

 

2.4 分散片檢查對(duì)比

 

按醋氯芬酸分散片原制備工藝和新制備工藝分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)3次，對(duì)分散片的性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、分散均勻性、含量測(cè)定進(jìn)行檢查。

（1）合格標(biāo)準(zhǔn)

性狀：應(yīng)為白色或類白色片。

有關(guān)物質(zhì)：供試品溶液的色譜圖中，如有與醋氯芬酸保留時(shí)間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，不得超過(guò)醋氯芬酸標(biāo)示量的0.4%，其他單個(gè)雜質(zhì)（除阿司帕坦輔料峰外）的峰面積不得大于對(duì)照溶液中的醋氯芬酸峰面積（0.2%），其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液中醋氯芬酸峰面積的5倍（1.0%）。

溶出度：限度為不少于標(biāo)示量的80%。

分散均勻性：3?min內(nèi)應(yīng)全部崩解并通過(guò)710?µm篩網(wǎng)。

含量測(cè)定：本品所含的醋氯芬酸（C16H13Cl2NO4）應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%。

（2）檢查結(jié)果對(duì)比

 

表2    原制備工藝和新制備工藝性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、分散均勻性、含量檢查結(jié)果

結(jié)果對(duì)比見表2。含量測(cè)定高效液相色譜檢查對(duì)比見圖3、圖4。

 

圖3 原制備工藝分散片含量測(cè)定高效液相色譜檢查（3 次實(shí)驗(yàn)疊加圖）

 

圖4 新制備工藝分散片含量測(cè)定高效液相色譜檢查（3 次實(shí)驗(yàn)疊加圖）

（3）分散片對(duì)比結(jié)論

通過(guò)對(duì)比得出：新制備工藝從處方設(shè)計(jì)上增加了助流劑微粉硅膠與潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，顆粒流動(dòng)性更好，有利于壓片生產(chǎn)。新制備工藝分散片的有關(guān)物質(zhì)醋氯芬酸、單雜、總雜，分散時(shí)間均優(yōu)于原制備工藝。新工藝分散片的性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、分散均勻性、含量等各項(xiàng)檢查均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好，檢查結(jié)果符合規(guī)定。

 

Part3  結(jié)果與討論

 

新制備工藝從處方設(shè)計(jì)上增加了優(yōu)質(zhì)崩解劑交聯(lián)聚維酮、表面活性劑十二烷基硫酸鈉，增加了助流劑微粉硅膠與潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，采用親水性粘合劑3%低取代羥丙基纖維素水溶液替代了原制備工藝中的潤(rùn)濕劑純化水。新工藝通過(guò)以上這些措施加速了片劑的崩解，促進(jìn)藥物的溶出。而且采用新工藝制得的半成品顆粒的性狀、水分、含量，分散片有關(guān)物質(zhì)、溶出度、分散均勻性、含量等各項(xiàng)檢查均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)分散片的制備應(yīng)根據(jù)原料特性（如難溶性藥物）考慮是否進(jìn)行微粉化處理，由于崩解劑處方用量大，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)注意防潮，產(chǎn)品包裝應(yīng)選用合適的防潮包裝材料。

 

參考文獻(xiàn)

 

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