軟膠囊是指將利用明膠為主要材料的囊殼將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液等定量包封后形成的密封的膠囊制劑，常見的制備方法包括滴制法和壓制法。本文就軟膠囊壓制法的制備工藝過程及注意事項進行簡述。
壓制法的基本原理如下：膠皮從一對圓柱形模具中間穿過，供料泵將定量的藥液通過噴體注入膠皮之間，模具相向運動將兩片膠皮壓合并從膠皮上切出，形成完全閉合的膠囊。壓制法主要工藝步驟包括化膠、配液、制丸、干燥四步。此外，為確保產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)中還會增加檢丸工序，剔除不合格品。
圖1滾模式軟膠囊機的工作原理圖（圖源：S-24滾模式軟膠囊機裝備GMP指南）
（1）化膠
①投料順序
通常是將確定比例的明膠、增塑劑及水加入化膠罐中，進行加熱攪拌，明膠吸水溶化，形成膠液。以上物料可同時投入，但建議不要直接將明膠投入熱水中，否則由于先接觸熱水的明膠溶化后，會形成致密的明膠層，內(nèi)部包裹的明膠顆粒難以溶化，獲得的膠液中會有很多團塊，影響正常生產(chǎn)。此外，明膠中還可能會加入色素或遮光劑，如二氧化鈦、氧化鐵等，應(yīng)用膠體磨將其與部分增塑劑、水一起研磨，過篩后加入至膠液中，可以避免制備的膠皮有麻點或孔隙。
②化膠溫度
生產(chǎn)中化膠溫度一般控制在60~70℃為宜。明膠的主要成分是多肽分子混合物，溫度過高會導(dǎo)致多肽分子發(fā)生水解，影響膠液質(zhì)量。
③真空脫氣
新溶化的膠液中會存在較多氣泡，因此要進行真空脫氣操作。真空脫氣一般真空度要達(dá)到-0.07~-0.08MPa，開始階段會有大量氣泡從膠液中翻滾釋放，因此注意及時卸壓，以免將膠液抽至真空泵中，損壞設(shè)備。抽真空過程中要注意觀察膠液狀態(tài)，直至表面無明顯氣泡釋放，膠液表面呈蜂窩狀流動，表示脫氣完成，可停止抽真空操作。抽真空時間不宜過久，否則膠液大量失水，會對后續(xù)壓丸操作造成影響。
③膠液保溫
膠液保溫溫度一般會控制在50~60℃之間，如膠液溫度過低，會導(dǎo)致膠液流動性變差，則制丸階段仍需對膠液進行重新加熱，耗時較長，且可能出現(xiàn)膠液性狀不均一的情況。
膠液在真空脫氣完成后不宜立即使用，需靜置4h以上，使膠液中氣泡充分排出。保溫時間上限根據(jù)具體項目進行考察，可對保溫過程中膠液粘度、凍力及水分進行監(jiān)測，確定保溫過程中膠液質(zhì)量穩(wěn)定。
（2）配液
內(nèi)容物可根據(jù)具體項目的要求進行配制，參照相關(guān)溶液、混懸液、半固體制劑的相關(guān)技術(shù)要求，對配液工藝進行控制。若原料有光、熱、氧不穩(wěn)定的情況，可考慮避光、冷卻或充氮。配液過程因具體項目而異，故不在此處詳細(xì)論述。
（3）制丸
壓丸是軟膠囊生產(chǎn)的核心工作，向料斗中加入配置好的藥液，將膠液通過輸膠管壓送至軟膠囊機，完成膠皮制備、內(nèi)容物定量灌裝、通過模具將膠皮與內(nèi)容物壓制成膠囊。其主要需要控制的工藝參數(shù)如下：
①膠皮厚度
若為仿制制劑，軟膠囊殼的厚度建議與參比制劑的厚度保持一致，以確保崩解時間的一致。可用確定的處方鋪不同厚度的濕膠皮，干燥后測量干膠皮的厚度，確定目標(biāo)膠皮厚度范圍。一般情況下重量在1g及以上的膠皮厚度控制在0.8~0.9mm，1g以下的膠皮厚度在0.7~0.8mm。膠皮過厚可能導(dǎo)致需要的噴體溫度較高，否則不能有較好的縫合效果。膠皮過薄會影響軟膠囊的抗壓性，不利于存儲及運輸。此外，兩片膠皮的厚度應(yīng)盡量一致，否則會產(chǎn)生畸形丸。
②噴體溫度
噴體溫度根據(jù)膠皮狀態(tài)進行調(diào)整，若膠皮水分過低或膠皮過厚，則噴體溫度應(yīng)適當(dāng)提高。此外，若壓丸轉(zhuǎn)速過高，也需要提高噴體溫度，以確保達(dá)到較好的縫合效果。通常噴體溫度應(yīng)控制在35℃~40℃，過低難以縫合，過高可能造成軟膠囊縫合線扭曲，產(chǎn)生異型丸。
③壓丸轉(zhuǎn)速
壓丸轉(zhuǎn)速提高，除了影響噴體溫度外，還可能影響膠皮厚度。較快的轉(zhuǎn)速會使壓丸過程中膠皮的過度拉伸，導(dǎo)致膠皮變薄，因此在調(diào)整壓丸轉(zhuǎn)速后應(yīng)對膠皮厚度進行監(jiān)測，確保膠皮厚度在目標(biāo)范圍內(nèi)。
④環(huán)境溫度
壓丸過程環(huán)境溫度也會對壓丸效果造成影響，若環(huán)境溫度過高，可能導(dǎo)致壓制的膠丸冷卻較慢，發(fā)生黏連；若環(huán)境溫度過低，膠皮難以縫合，需適當(dāng)提高噴體溫度。
⑤其他
軟膠囊機還有輸膠管溫度、膠盒溫度、冷卻鼓溫度等。輸膠管溫度、膠盒溫度一般為55~60℃，確保膠液能順利流動，不會造成輸膠管堵塞；冷卻鼓一般控制在20℃以下，確保膠皮能夠快速冷卻成型。
此外，制丸過程中還應(yīng)關(guān)注加入潤滑油的種類及用量，并對潤滑油制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)有足夠證據(jù)證明潤滑油對軟膠囊其他組分不會產(chǎn)生影響。常用的潤滑油有藥用級液體石蠟及中鏈甘油酸酯等。
（4）干燥
干燥工序一般分為兩步，為定型干燥及靜置干燥。定型干燥即將新鮮壓制的軟膠囊立即傳送至干燥轉(zhuǎn)籠中進行干燥，使水分降至25~30%，此水分下軟膠囊形狀基本定型。為提高生產(chǎn)效率，將定型干燥后的軟膠囊轉(zhuǎn)移至托盤中繼續(xù)干燥。為清洗軟膠囊表面的潤滑油，定型干燥過程中可在干燥轉(zhuǎn)籠中加入吸油布。
圖2雙層轉(zhuǎn)籠干燥機（圖源：北京鑫航成科技發(fā)展有限公司官網(wǎng)產(chǎn)品介紹）
一般軟膠囊殼水分要控制在8~12%之間，水分過高成品囊殼會過軟，且容易發(fā)霉；水分過低的話囊殼會發(fā)生脆裂，不利于存儲運輸。影響軟膠囊干燥效果的因素主要有如下三點：
①環(huán)境溫濕度
劉鴻雁等人的研究表明，干燥條件的變化對軟膠囊的干燥速率影響如圖3所示，干燥環(huán)境的溫度聲高，干燥前期軟膠囊干燥較快，但在干燥后期，由于囊殼表面干燥硬化，影響了內(nèi)部水分傳導(dǎo)，干燥速率出現(xiàn)下降。而隨著環(huán)境濕度的降低，干燥速率呈現(xiàn)加快的趨勢。一般情況下環(huán)境濕度應(yīng)控制在60%以下，否則膠丸極難干燥。
②干燥風(fēng)速
提高干燥環(huán)境中的風(fēng)速，可以提高水分傳遞速率，提高干燥效率。
③干燥時間
在嚴(yán)格控制環(huán)境溫濕度的情況下，干燥軟膠囊水分取決于干燥時間的長短。在工藝考察階段可取不同干燥時間的膠囊測定囊殼水分，繪制干燥曲線，以確定干燥終點。
圖 3不同溫度（a）、風(fēng)速（b）和濕度（c）下的軟膠囊干燥速率vd曲線
（3）檢丸
檢丸工序是為了剔除干燥軟膠囊中不合格品，如大小丸、癟丸、氣泡丸、異型丸等。一般檢丸方式是將軟膠囊置于燈檢臺上，人工挑揀。燈檢臺上軟膠囊狀態(tài)如圖4所示。
圖4燈檢臺上的軟膠囊圖片
在軟膠囊制備過程中，我們需要對各工序的輸出物料屬性進行評價，以確保產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。
化膠階段，一般以膠液的外觀、水分、粘度、凍力為考察指標(biāo)。膠液外觀應(yīng)細(xì)膩光滑無明細(xì)氣泡；水分應(yīng)控制在40%-50%，水分過低，在壓丸過程中會出現(xiàn)縫合困難，水分過高會導(dǎo)致膠皮難以成型；粘度和凍力為明膠質(zhì)量的主要檢測指標(biāo)，若粘度過低則軟膠囊殼易于皂化，在膠液保溫過程中應(yīng)監(jiān)測這兩個指標(biāo)，防止膠液質(zhì)量下降過多。
制丸階段，主要關(guān)注指標(biāo)為軟膠囊外觀、裝量及縫合情況，外觀關(guān)注膠囊表面是否有氣泡，接縫是否平整；裝量測定需將軟膠囊剪開，擦去內(nèi)容物后測定囊皮重量，也有制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建議使用乙醚對內(nèi)容物進行清洗。裝量為膠囊總重與囊皮重量的差值，樣品取出后應(yīng)立即測定，若等待時間較長，軟膠囊水分蒸發(fā)后會影響裝量測定結(jié)果的準(zhǔn)確性；在無法立即測定的情況下，需將軟膠囊保存在密閉容器中并放置于低溫環(huán)境，防止水分揮發(fā)；縫合情況可用顯微鏡進行觀察，測定方法為將新制的軟膠囊進行橫切，剪下中間的一圈膠皮，顯微鏡下觀察膠皮的厚度和接縫處的厚度，顯微鏡鏡像圖像如圖5所示，測量并計算接縫率，一般縫合率應(yīng)不小于30%。
縫合率=接縫厚度/囊殼厚度*100%
圖5 縫合效果顯微觀察圖片
干燥階段，需注意監(jiān)測囊殼水分，測定方法是將軟膠囊剪開，用吸油紙擦干囊殼中內(nèi)容物，利用烘干法對囊殼水分進行測量，一般8~12h測定一次，直至水分到達(dá)目標(biāo)范圍。如果有經(jīng)過驗證可以穩(wěn)定監(jiān)測水分的方法，也可采用。
參考文獻
[1]崔福德.《藥劑學(xué)》[M]中國醫(yī)藥科技出版社.
[2]劉鴻雁.明膠軟膠囊干燥特性的研究[J].化學(xué)工程2006,34(9):5-8.
[3]石紹福, 韓豪, 劉新,等. 軟膠囊制備工藝研究現(xiàn)狀[J].中國生化藥物雜志, 2011, 32(1):3.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
