在藥品生產(chǎn)過程中,投料所用原料藥的量超過按配方要求的投料量100%以上,稱之為過量投料?一般來講,在藥品的申報注冊過程中,是不允許申報資料中的處方劑量作調(diào)整的,申報的處方中各成分的數(shù)值,必須在整個申報過程中嚴(yán)格不變,以保證藥物的質(zhì)量可控和安全有效?
但在實際藥物制劑的研發(fā)和生產(chǎn)中,部分藥物存在著“過量投料”的現(xiàn)象?此“過量投料”既包括單獨原料藥的損耗,也包括制劑整體質(zhì)量的損耗?事實上,這種現(xiàn)象在藥物制劑的制備工藝過程中是廣泛存在的一種現(xiàn)象,也是藥品生產(chǎn)質(zhì)量過程控制的重要一環(huán)?
研發(fā)?生產(chǎn)?審評?核查等各方面對于“過量投料”的意義和理解不同,對于其認(rèn)可和監(jiān)管方式的主體認(rèn)識和處理方式也不盡相同?
本研究基于數(shù)年來對藥物申報中的“過量投料”的情況進(jìn)行匯總?分析和解讀,總結(jié)出對“過量投料”現(xiàn)象的科學(xué)認(rèn)知,并進(jìn)一步對其科學(xué)評價展開探討,提出了對“過量投料”現(xiàn)象的合理化評價思路,供業(yè)界人士分享和討論?
1、“過量投料”現(xiàn)象產(chǎn)生的緣由
在正常的藥物制備工藝過程中,原料藥通常需經(jīng)過多個步驟,才能制備得到合格的符合臨床需求的藥物制劑終產(chǎn)品?在漫長的藥物制備工藝鏈中,主藥不可避免的要經(jīng)過多道工序,途經(jīng)多種專用容器,并經(jīng)過濾?高溫滅菌等多個可能會導(dǎo)致主成分藥物發(fā)生吸附?降解等現(xiàn)象的工藝步驟,同時還存在著攪拌?配置?混合等不同工業(yè)容器之間轉(zhuǎn)移的殘留?管道的死體積等可能造成主藥損失的物理和化學(xué)步驟?因此,部分藥物制備工藝的開發(fā)者,選擇了在投料之初,就增加適當(dāng)比例的主藥到制備工藝流程中,以抵消制備工藝全過程帶來的主藥降解和物理性損耗,以保證終端制劑的質(zhì)量合格?
這種“校正”的方式,看似合理,但實際上與當(dāng)今藥品嚴(yán)格監(jiān)管的要求是背道而馳的,如果企業(yè)在注冊資料中出現(xiàn)了對原料藥投料量的任意加減,哪怕只有±3%,也會在后期的生產(chǎn)中間體控制?成品質(zhì)量檢驗?zāi)酥了幚泶碳ば?臨床療效中帶來不可預(yù)估的變化和風(fēng)險?因此,從藥品監(jiān)管的風(fēng)險控制角度,除非必要的情況下,“過量投料”是不被認(rèn)可的?
2、“過量投料”的機制解析及審評的考慮
在實際的申報過程中,有一些藥物由于損耗過高不得不采取“過量投料”的工藝,并有一些申請人的提交的“過量投料”的工藝獲得了認(rèn)可和批準(zhǔn)?那么是何種情況可以得到認(rèn)可,或者說,資料準(zhǔn)備充分到何種程度,才可以使“過量投料”的行為有可能獲得監(jiān)管方的承認(rèn)呢?下面就從技術(shù)角度分析“過量投料”現(xiàn)象的客觀合理性及其驗證資料的要求?
從藥物的質(zhì)量把控角度,我們將可能導(dǎo)致制備工藝中藥物損失的因素分為物理性損耗和化學(xué)性損耗兩大類?下面對其評價方式分別加以闡述?
2.1化學(xué)性損耗
在制備過程中,如遇到高溫?高壓?光照等環(huán)境,可能會引起藥物或輔料的降解,造成主藥有效含量下降,引起主藥成分的損耗?
ICH Q8(R2)中指出:一般不提倡在藥品生產(chǎn)中過量使用原料藥,以補償藥品在生產(chǎn)或其有效期內(nèi)的降解,或試圖延長產(chǎn)品的貨架壽命期?任何在藥物制劑生產(chǎn)中的過量使用,不管是否出現(xiàn)在最終的制劑成品中,都需證明是否考慮了產(chǎn)品的安全性與有效性?該證明包括以下信息:①超過的量?②過量的理由(即補償預(yù)期并被證明了的生產(chǎn)中的損失)?③超過的量的理由?
盡管ICH Q8(R2)中明確了過量的目的如果是為了補償生產(chǎn)或貨架期內(nèi)的降解或延長貨架期的壽命是不被允許的,但有些治療必須用的藥物由于本身的穩(wěn)定性極差,目前的生產(chǎn)工藝水平不能完全抑制其降解或者此類藥物即使降解也不會造成安全性風(fēng)險,故仍然允許過量,如維生素A的制劑可允許過量20%?
除此之外,一般情況下,化學(xué)性損耗一般僅針對制備過程中某項環(huán)境因素敏感的原輔料,是選擇性的,處方中的各個成分不會出現(xiàn)同時下降等變化?因此化學(xué)性損耗會帶來處方的不均衡或改變,使得制備過程終點的成品與處方設(shè)計的處方不一致?同時處方中由于發(fā)生了化學(xué)性損耗,發(fā)生化學(xué)變化的原料還會向處方中帶入降解產(chǎn)物,如水解產(chǎn)物等?因此,化學(xué)性損耗所帶來的處方變化是危險的,在帶給處方不可預(yù)測的安全性風(fēng)險的同時,還會降低制劑成品的有效性,在審評中應(yīng)予以重點關(guān)注?
部分申請人為了應(yīng)對制備過程中可能發(fā)生的化學(xué)性損耗,采取了在投料時適當(dāng)增加原料藥的投料量的方法,此舉意在使制劑成品中的主藥含量保持符合標(biāo)準(zhǔn)要求的數(shù)值,但帶來的風(fēng)險包括并不限于:①簡單的增加投料量,雖然也能達(dá)到使得制劑成品檢驗合格的目的,但是由于沒有主動去分析并去除工藝中可能帶來主藥降解的高風(fēng)險步驟,伴隨著主藥投料量的增加,在原有制備流程中的降解的藥物量也增加了,導(dǎo)致成品中雜質(zhì)絕對數(shù)量的增加,由此帶來了不可預(yù)測的藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險?②單純地增加主藥的投料量,而處方中其他輔料(包括易降解輔料和制備條件下相對穩(wěn)定的輔料)并沒有等比例的增加,造成處方中主藥與輔料比例的變化,使得申報的注冊處方與實際的生產(chǎn)處方不一致,這是GMP生產(chǎn)和管理的大忌,也會造成藥物中間體粒料的粉體工學(xué)性質(zhì),如流動性?堆密度等的變化,使得壓片力?片劑硬度等均發(fā)生變化,整個生產(chǎn)過程處在制劑設(shè)計的范圍之外,違背了QbD的原則,也是藥品監(jiān)管所不允許的?
2.2物理性損耗
在藥物制劑工藝中,固體制劑存在制粒?混合?整粒?壓片?分包裝等多個環(huán)節(jié),在每一步工藝中,都存在著原輔料損耗的可能,如濕法制粒過程的轉(zhuǎn)移工序,很難做到100%徹底轉(zhuǎn)移,難免會在容器底部有所殘留?如采用流化床工藝制粒,在高溫高速的制備過程中,除了進(jìn)風(fēng)口的較高溫度可能會導(dǎo)致主藥的熱不穩(wěn)定性增加之外,容器壁的靜電吸附?邊角處的沉積?塵袋濾網(wǎng)等都會導(dǎo)致一部分藥物顆粒的損失?在高速壓片機的運轉(zhuǎn)過程中,料斗?轉(zhuǎn)盤以及除塵裝置等各部分也都有吸附藥粉的可能性?在分包裝?裝瓶等環(huán)節(jié)也有一定比例的損耗?以上這些因素累加起來,如果工藝的驗證和管控不夠嚴(yán)格,所帶來的藥物損耗還是很大的?因此,有必要通過嚴(yán)格的驗證來考察工藝設(shè)備和制備流程導(dǎo)致的藥物損耗?
在液體制劑的工藝中,還存在著管道及鍍層的金屬對藥物可能的催化降解,高溫高壓滅菌的損耗,轉(zhuǎn)運過程中容器破碎等多種形式的損耗?在創(chuàng)新性的劑型,如緩控釋制劑?多層片?注射劑中的脂質(zhì)體?乳劑?脂微球等劑型的制備過程中,可能會造成藥物損耗的工藝點,都需要進(jìn)行詳盡的評估和驗證,以對制備工藝全過程中的損耗情況做到有數(shù)據(jù)可查,可供核查追溯?同時也通過驗證損耗的情況做到有效地控制?
綜上所述,在制劑的工藝放大中尤其要加強對工藝損耗的數(shù)據(jù)積累的有效驗證?一般來講,在小試工藝中由于涉及的設(shè)備少,損耗可能相對較少?隨著中試和大生產(chǎn)規(guī)模的商業(yè)化投產(chǎn),涉及的專業(yè)設(shè)備也越來越多?比如攪拌工序中,實驗室規(guī)模可能采用人工攪拌或小規(guī)模設(shè)備,但大生產(chǎn)所用的攪拌設(shè)備的槳葉性狀和立體空間分布情況都可能會對藥物混料的吸附?殘留造成影響?即使采用同一容器,在使用的不同的攪拌槳葉和空間分布時,容器內(nèi)可能的死體積空間也不一樣?因此有必要在生產(chǎn)工藝中放大,按cGMP要求對物料損耗做明確的數(shù)量分析和記錄,以利于核查和追溯?
從藥品審評的角度看,物理性損耗更多的是原輔料等比例的物料損耗,因此不會帶來處方中原輔料比例的變化,也就是說仍然維持了申報處方的原輔料比例,僅僅是產(chǎn)出量,也就是產(chǎn)率發(fā)生了降低?因此從藥品審評關(guān)注的安全性風(fēng)險和有效性控制來說,帶來的風(fēng)險是有限的?可控的?
需要關(guān)注的是,由于制備流程的殘留,會給藥品的連續(xù)生產(chǎn)帶來不小的隱患,在制備管道?容器中殘留的藥物中間體和粉末如未經(jīng)認(rèn)真的批間清洗,會帶入到下一批次產(chǎn)品的生產(chǎn)中?同時由于廠家的批間間隔時間有長短,如果殘留物在放置過程中降解,會有可能帶入到下一批次的產(chǎn)品物料中去,由此帶來的安全性風(fēng)險是難以預(yù)估的?因此有必要嚴(yán)格去除整個生產(chǎn)制備過程中的殘留,以增加生產(chǎn)工藝全流程的可控性,全面管控并降低生產(chǎn)過程的風(fēng)險因素?
3、藥物評價中對“過量投料”的可接受限度
在藥物的實際生產(chǎn)中,由于涉及到的車間設(shè)備多種多樣,因此總會帶來不可避免的生產(chǎn)公差,有必要對其差異開展有針對性的驗證,并在此基礎(chǔ)上有針對性地進(jìn)行控制,按照GMP理念,對藥品生產(chǎn)的全過程施行有效管控?
在藥物的研發(fā)和制劑設(shè)計工作中,應(yīng)對實際生產(chǎn)中可能發(fā)生的降解和損耗有前瞻性地加以預(yù)判,并在實際生產(chǎn)放大過程中予以持續(xù)關(guān)注,并采取有效措施進(jìn)行控制?
對于申報資料中出現(xiàn)的“過量投料”現(xiàn)象,建議在充分的研發(fā)基礎(chǔ)上,開展有針對性的生產(chǎn)工藝驗證,對“過量投料”進(jìn)行溯源和量化分析?如注射劑生產(chǎn)中常見的活性炭除熱原及過濾步驟,一般來說,由于活性炭吸附的無差別性,會帶來一定的藥物和相關(guān)輔料的損耗?因此有必要對其開展吸附損耗的實際生產(chǎn)驗證,來評估吸附+過濾帶來的損耗的量,并評估此種物理性損耗所帶來的處方比例變化對終產(chǎn)品質(zhì)量的可能的影響?
再如口服膠囊及片劑的工藝流程中,常常會有過篩整粒的步驟?以及顆粒在不同容器間轉(zhuǎn)移的步驟,壓片機和膠囊分裝機的損耗?對各相關(guān)步驟的損耗量,應(yīng)通過充分的大生產(chǎn)批次的驗證加以評估,貫徹GMP和QbD的理念?以便在日益嚴(yán)格的監(jiān)管要求下,能符合國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)的要求?
再比如外用半固體軟膏劑的制備,常需要適當(dāng)加溫以促進(jìn)脂質(zhì)原料的溶解,在半成品的不同容器間的轉(zhuǎn)移,和分裝工序中也都存在一定的死體積?因此對清潔驗證要求比較高?同時也因該開展相應(yīng)的工藝殘留的驗證,以便對制備工藝全過程進(jìn)行有效的回溯和管控?
4、創(chuàng)新藥物中的過量劑量設(shè)計
據(jù)文獻(xiàn)顯示,緩控釋功能的激光打孔滲透泵片劑的特點是外層有堅硬的半透膜,內(nèi)部是雙層,一層為含有API層,另一層為吸水后具有高滲的驅(qū)動層?藥物依靠高滲產(chǎn)生的驅(qū)動力,持續(xù)地通過激光孔釋出?盡管如此,由于此類制劑本身的固有缺陷以及API本身的理化性質(zhì),總要有極少部分藥物在片劑有效的運轉(zhuǎn)途徑的最終點不能完全被泵出或者藥物存在反滲透現(xiàn)象而使少部分藥物儲留于片殼內(nèi),為了使藥品的有效性得以保持,所以需要過量投料?例如輝瑞公司生產(chǎn)的格列吡嗪緩釋片(瑞易寧)過量10%;甲磺酸多沙唑嗪控釋片(可多華)過量5%(其說明書中已明確描述);硝苯地平控釋片(拜新同)過量10%?上述3種激光打孔滲透泵片劑的含量限度均將下限控制水平較普通片的下限水平提高,如甲磺酸多沙唑嗪控釋片的含量限度規(guī)定“應(yīng)為標(biāo)示量的99.8%~110.3%”,這種含量限度的提高需要進(jìn)行工藝驗證?穩(wěn)定性考察和方法學(xué)驗證?
另外,透皮釋放制劑在配方設(shè)計時也恰恰運用了藥物的濃度差促進(jìn)釋藥的特點,使用較高濃度的組方,通過膜控控制透過皮膚的釋藥速度或者皮膚本身的被動轉(zhuǎn)運控制釋藥速度,以達(dá)到所需療效量和安全性的要求,其真正起藥效作用的僅僅是透過皮膚進(jìn)入體循環(huán)的部分,與儲庫中的藥量不絕對相關(guān)?
以上2種創(chuàng)新制劑的主藥裝載量的設(shè)計,除了藥學(xué)上的控制外,還應(yīng)結(jié)合臨床方面的反饋意見,進(jìn)行劑量調(diào)整和設(shè)計,以使得劑量設(shè)計符合臨床治療的需求,這種“劑量過量”已經(jīng)超越了一般意義上的物理或化學(xué)損耗,而是應(yīng)該結(jié)合藥物的治療特點來考慮?由于單次劑量中包含了原多次給藥的劑量,如造成制劑結(jié)構(gòu)意外破壞,或瞬間突釋,會造成短期內(nèi)患者的給藥劑量成倍增加,建議應(yīng)結(jié)合藥物的治療窗等安全性信息改善制劑設(shè)計,盡量的降低臨床使用中患者的風(fēng)險?
5、小結(jié)與展望
“過量投料”是藥物研發(fā)和生產(chǎn)放大中常見的一種工藝現(xiàn)象,涉及藥物的生產(chǎn)控制和雜質(zhì)管理等領(lǐng)域,也是GMP管理深化的趨勢?本文從技術(shù)審評的角度對產(chǎn)生過量投料的機制進(jìn)行了分析,并對其評價技術(shù)要求做了簡單的介紹,希望可以引導(dǎo)讀者加深對QbD的理念和GMP管理的理解,在今后的研發(fā)和生產(chǎn)實踐中,不斷加強對藥物制備工藝細(xì)節(jié)的認(rèn)識和管控,為向臨床提供高質(zhì)量的藥品不斷努力?
同時隨著我國加入ICH,在可展望的未來,對藥品審評的技術(shù)要求不斷提高,因此,申請人如能及時關(guān)注國際和國內(nèi)監(jiān)管機構(gòu)對于藥品生產(chǎn)和開發(fā)的技術(shù)要求,并予以跟蹤和實踐,基于科學(xué)有創(chuàng)造性地加以研究,一定會對順暢申報有所助益?
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