多品種共線是藥品生產(chǎn)普遍存在的情況，多產(chǎn)品共線的污染、交叉污染控制是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查中重點關(guān)注內(nèi)容。中藥品種間共線生產(chǎn)較普遍，且由于中藥成分復(fù)雜、作用機制不明確、微量成分定量困難等原因，使中藥品種共線生產(chǎn)的風險評估和清潔驗證的考量點更復(fù)雜。歸納了中藥共線生產(chǎn)和清潔驗證存在的問題，探討中藥共線生產(chǎn)和清潔驗證的主要考量點，并進行了中藥共線生產(chǎn)清潔風險評估，以期為中藥共線生產(chǎn)提供參考。
多品種共線是藥品生產(chǎn)普遍存在的情況，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）對共線產(chǎn)品的風險評估和清潔驗證有較高要求，多產(chǎn)品共線的污染、交叉污染控制是GMP 檢查中重點關(guān)注內(nèi)容。《國家藥品抽檢質(zhì)量狀況報告》（2021 年）顯示某企業(yè)的中藥膠囊品種中檢出對乙酰氨基酚，該企業(yè)生產(chǎn)的其他化學(xué)藥品中也含有該化學(xué)成分，推測為共線生產(chǎn)設(shè)備清洗不徹底的殘留污染引起?，F(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)，中藥品種間共線生產(chǎn)較普遍，且由于中藥成分復(fù)雜、作用機制不明確、微量成分定量困難等原因，使中藥品種共線生產(chǎn)的風險評估和清潔驗證的考量點更復(fù)雜。目前中藥相關(guān)法規(guī)要求內(nèi)容較少，導(dǎo)致中藥品種共線生產(chǎn)風險評估和清潔驗證的科學(xué)性、有效性存在較多問題。本文歸納了中藥共線生產(chǎn)和清潔驗證存在的問題，探討中藥共線生產(chǎn)和清潔驗證的主要考量點，并進行了中藥共線生產(chǎn)清潔風險評估，以期為中藥共線生產(chǎn)提供參考。
1、中藥共線生產(chǎn)和清潔驗證常見缺陷
在近期中藥企業(yè)相關(guān)檢查中發(fā)現(xiàn)，存在共線生產(chǎn)和清潔驗證相關(guān)缺陷較為普遍，部分企業(yè)在擬新增品種前未及時開展共線生產(chǎn)風險評估和現(xiàn)有清潔方法適用性評估、部分在產(chǎn)品種未按規(guī)定完成3批清潔驗證等合規(guī)性問題，還存在評估和驗證的科學(xué)性不充分等問題。
1.1共線風險評估未充分考慮產(chǎn)品特性
某顆粒處方含乳香，但該成分易溶于乙醇，難溶于水，且易黏附在設(shè)備內(nèi)壁，難以清洗。按照FMEA 法進行共線風險評估，將調(diào)醇和收膏工序設(shè)備清潔不徹底的風險評估為中風險。實際上，因乳香的溶解特性和物理特性，這兩個工序的設(shè)備表面均易黏附乳香，存在較大的共線風險隱患。清潔方案中若只使用水進行清洗，采用該品種指標性成分迷迭香酸（水易溶）進行清潔驗證評價，則沒有考慮到乳香不同工藝狀態(tài)下的存在形式和黏附性，在共線生產(chǎn)時可能將乳香成分引入其他品種。使用乙醇或NaOH 溶液清洗，則基本可解除污染風險。
1.2清潔驗證含量測定方法學(xué)驗證細節(jié)導(dǎo)致失敗
某顆粒開展清潔驗證方法學(xué)確認，采用迷迭香酸作為檢測指標。在含量測定方法學(xué)驗證時發(fā)現(xiàn)線性、重復(fù)性等驗證項目不達標。經(jīng)分析，發(fā)現(xiàn)研發(fā)部門和生產(chǎn)部門使用的液相小瓶顏色不一致，即研發(fā)部門使用棕色液相小瓶，而生產(chǎn)部門使用透明液相小瓶。迷迭香酸屬于光不穩(wěn)定成分，遇光會緩慢分解。研發(fā)部門在制定方法學(xué)驗證方案時，未注明迷迭香酸對照品需避光保存，導(dǎo)致清潔驗證失敗。
1.3清潔驗證中選取的殘留物檢測成分未考慮處方中所含藥味毒性成分的殘留
某企業(yè)提取生產(chǎn)線，近30 個中藥品種共線提取，其中部分品種含草烏、附子等毒性中藥，在清潔驗證中僅選取含量測定指標成分，未考慮處方所含藥味毒性成分殘留問題。經(jīng)整改，企業(yè)對設(shè)備重新進行清潔驗證，選取“含測指標成分＋毒性成分”的殘留檢測模式，3 批檢驗結(jié)果均符合殘留限度要求，清潔程序有效，共線生產(chǎn)風險可接受。另某企業(yè)固體制劑生產(chǎn)線，20 余個中藥品種共線，其中多個品種含雄黃、雪上一枝蒿等《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中規(guī)定的毒性藥材。檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)進行清潔驗證時，風險評估認為這些品種常年不生產(chǎn)，僅選取常年生產(chǎn)的大品種含量測定指標為殘留物檢測成分，未考慮處方所含藥味毒性成分的殘留。整改后，企業(yè)規(guī)定含毒性藥味的品種必須進行清潔驗證，在原測定成分的基礎(chǔ)上加測毒性成分，清潔驗證完成后含毒性藥味的品種方可上市放行。
2、中藥共線生產(chǎn)的主要考量點
中藥產(chǎn)品成分復(fù)雜，多源于動植物，雖然部分成分藥理學(xué)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)不明確，檢驗方法靈敏度不高，但總體危害程度不高。中藥與化學(xué)藥共用設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)時，應(yīng)重點考慮化學(xué)藥對中藥產(chǎn)生污染的可能性以及中藥產(chǎn)品對化學(xué)藥性狀（如顏色）的影響。中藥共線生產(chǎn)風險評估時應(yīng)考慮以下因素。
2.1配伍禁忌
根據(jù)十八反十九畏、禁慎用等存在配伍禁忌的中藥品種，生產(chǎn)安排上應(yīng)盡量避免共線；若不能避免共線，則必須將新增配伍禁忌品種增加到清潔驗證范圍，并考慮調(diào)整生產(chǎn)順序，采用階段性生產(chǎn)。
2.2毒性中藥
對于有毒中藥，應(yīng)關(guān)注其有毒成分，確認清潔后毒性成分殘留限度符合要求。含毒性藥材的生產(chǎn)品種應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)束后嚴格按照清潔操作程序進行清場，并定期進行清潔驗證。
2.3揮發(fā)油
共線生產(chǎn)的中藥品種應(yīng)考慮其揮發(fā)油殘留，必要時應(yīng)進行清潔方法的開發(fā)，制定嚴格的殘留限度，在清潔驗證時進行取樣檢測。
3、中藥清潔驗證的主要考量點
清潔驗證是共線生產(chǎn)風險水平關(guān)鍵要素，是控制交叉污染風險的關(guān)鍵。某生產(chǎn)線上共線的中藥品種若生產(chǎn)工藝相似，根據(jù)“非常相似的產(chǎn)品和過程的清潔程序不需要單獨驗證，‘最壞情況’的驗證研究可被接受”的原則，不必對每個產(chǎn)品分別進行清潔驗證，可用風險評估的手段評估出清潔不徹底風險最高的品種代表產(chǎn)品來驗證清潔程序的有效性。
當采用代表產(chǎn)品進行清潔驗證時，要評估和說明選擇代表產(chǎn)品的理由和依據(jù)，代表產(chǎn)品的選擇標準應(yīng)考慮品種組分群的溶解度、清潔難易度、毒性和活性等。多產(chǎn)品分階段性共線生產(chǎn)時，應(yīng)考慮每個階段結(jié)束后清潔難易程度的影響，批生產(chǎn)最長時間和批生產(chǎn)最大量是清潔驗證的評價和挑戰(zhàn)依據(jù)。
擬新增共線生產(chǎn)品種時，應(yīng)及時評估現(xiàn)有清潔方法的適用性，更新產(chǎn)品共線策略，對可能出現(xiàn)的新污染和交叉污染風險做好管理預(yù)案，重視新的不良反應(yīng)與共線生產(chǎn)污染和交叉污染的關(guān)聯(lián)性，以利于后續(xù)的根本原因調(diào)查[1]。
選擇共線生產(chǎn)品種進行清潔驗證時，尤其是集團公司不同地域分公司的產(chǎn)品異地工藝驗證，需要考慮是否開展檢測方法學(xué)轉(zhuǎn)移確認，以發(fā)現(xiàn)檢測方法中的問題，避免檢測方法對驗證結(jié)果的錯誤影響。
由于中藥成分的多樣性、復(fù)雜性和對照品缺乏等原因使中藥制劑的清潔驗證的指標物質(zhì)難以確定，常見企業(yè)在清潔驗證中選擇含量測定成分作為指標物質(zhì)，選擇含量測定成分作為清潔驗證的指標物質(zhì)依據(jù)不充分。部分不含毒性成分的中藥產(chǎn)品，若可測指標物質(zhì)含量較低，檢測方法靈敏度低，導(dǎo)致無法直接檢測殘留物的限度時，可選擇其他具有代表性成分進行檢測，制定相應(yīng)的限度標準，并對檢驗方法進行驗證[1]。王守斌等[2]鑒于中藥藥效學(xué)的特性和風險的原則，將中藥浸膏（粉）整體作為“API”，以浸膏（粉）作為清潔驗證考察的指標物質(zhì)，并基于此目標物質(zhì)制定清潔驗證的藥物殘留的接受標準。王炯等[3-4]以總固體為殘留活性物質(zhì)，采用總有機碳TOC 法分別對中藥固體制劑和注射劑進行了清潔驗證，為中藥清潔驗證提供了新思路。
4、中藥共線生產(chǎn)清潔風險評估
4.1清潔劑
以提取生產(chǎn)線為例，設(shè)備清潔常用清潔劑為飲用水、熱水、純化水、堿水等，不使用含有機溶劑、表面活性劑等成分的清潔劑，清潔劑殘留的清潔風險極低。通常采用目測標準加以控制。
4.2難清潔并可能對后續(xù)產(chǎn)品造成不良影響的輔料
提取線主要承擔中藥飲片提取、濃縮、沉降、粉碎、干燥等工序，涉及藥用輔料較少，涉及輔料為乙醇、糊精、麥芽糊精、玉米淀粉等常見輔料，較易清潔，且?guī)缀醪粫罄m(xù)產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。通常采用目測標準加以控制。
4.3微生物污染
提取線主要位于非潔凈區(qū)和潔凈區(qū)，潔凈區(qū)等級為D 級，位于非潔凈區(qū)的設(shè)備主要為提取罐、濃縮罐等，使用和清潔后罐體密閉，外來微生物污染風險較低。選用GMP 無菌藥品附錄表面微生物限度作為設(shè)備微生物污染控制標準，對設(shè)備清洗后到下次生產(chǎn)的最長貯存期限進行驗證。
4.4活性成分殘留、次生降解
相較于單一組分的化學(xué)藥原料，中藥含多種活性成分，活性成分殘留和次生降解成分對設(shè)備的清潔風險評估較復(fù)雜，可主要從活性成分角度出發(fā)。根據(jù)共線產(chǎn)品處方、藥味特點，基于活性成分，可定義多個風險組，如A 組：毒性組，含毒性藥材，計3分，不含計0分；B 組：溶解組，依據(jù)藥材檢測目標成分中的溶解性，易溶為1分、微溶為2分、難溶為3分；C 組：清潔驗證中產(chǎn)品特殊顏色或氣味組，無特殊顏色和氣味為1分，特殊顏色或氣味二者有一種為2分，有特殊顏色且有味道為3分。對提取線上擬共線品種的全部處方藥味按以上計分方式進行風險指數(shù)評分，并根據(jù)處方所含藥味風險值最高者確定品種的共線風險值。共線生產(chǎn)品種中最高風險值品種為該設(shè)備的清潔驗證代表品種，至少完成連續(xù)3 批清潔驗證后方可放行。后期該設(shè)備生產(chǎn)低于此風險級別的品種時，無需再次進行清潔驗證。若新增品種的共線風險值經(jīng)評估高于原代表品種，則需以新增品種重新進行清潔驗證。
5、結(jié)語
中藥復(fù)方制劑由于單一成分的量較低，總體而言其共線生產(chǎn)的交叉污染風險低于其他類別的藥品，但中藥復(fù)方成分復(fù)雜，物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱，多品種共線生產(chǎn)更具有普遍性。常見部分企業(yè)的共線生產(chǎn)風險評估、清潔驗證等工作存在的缺陷、對新增共線品種的評估不充分或不及時等問題有可能會對中藥產(chǎn)品安全和質(zhì)量帶來風險。中藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)特別關(guān)注提取的單一成分或提取物制成的中藥制劑（含中藥注射劑）以及含肝腎毒性藥味中藥共線生產(chǎn)的可行性，積極探索建立適合中藥的清潔驗證指標物質(zhì)，并持續(xù)考察相關(guān)風險評估和驗證的有效性，切實保障共線中藥產(chǎn)品的質(zhì)量安全。
參考文獻
[1] 國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心. 關(guān)于公開征求《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）》意見的通知 [EB/OL]. (2021-11-12) [2022-08-20].
[2] 王守斌, 肖傳學(xué), 黃雪紅, 等. 多品種共線的中藥制劑清潔驗證 [J]. 中草藥, 2016, 47(10): 1815-1819.
[3] 王炯, 鄭世新, 林富平. 中藥制劑清潔驗證中的TOC 殘留標準的確定方法 [J]. 海峽藥學(xué), 2015, 27(12): 64-66.
[4] 鄭卓, 譚婷心. 總有機碳TOC 方法在中藥注射劑設(shè)備清潔驗證中的應(yīng)用 [J]. 輕工科技, 2015, 5: 108-109.
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