全球的意外懷孕率約為50%。開發(fā)高效安全的避孕方案一直是備受關(guān)注的話題?，F(xiàn)有的避孕方法大多數(shù)都針對(duì)女性，而針對(duì)男性的避孕方法較少，只有佩戴避孕套和結(jié)扎手術(shù)兩種。這兩種方法都有各自的局限性。為此，研究人員一直致力于為男性開發(fā)避孕藥。通過(guò)激素途徑可以通過(guò)干擾精子，成功阻斷精子的產(chǎn)生。在臨床研究中，基于各種激素方案的男性避孕措施取得了約94%的總體成功率，但會(huì)產(chǎn)生諸多副作用。其他策略則側(cè)重于通過(guò)基因分裂技術(shù)確定的精子發(fā)生所必需的非激素靶點(diǎn)。但該方法的實(shí)際效果仍然不明，且藥物的長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致不良副作用。所有這些激素和非激素策略都需要持續(xù)數(shù)月才能生效，并且在停止治療后需要相當(dāng)?shù)臅r(shí)間才能完全恢復(fù)生育功能。因此，開發(fā)一種按需避孕的短效避孕藥仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
鑒于此，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Lonny R. Levin和Jochen Buck團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了按需避孕的創(chuàng)新策略，即男性在性交前服用避孕藥，實(shí)現(xiàn)短期避孕效果。該策略基于可溶性腺苷酸環(huán)化酶（sAC）對(duì)精子運(yùn)動(dòng)和成熟的顯著影響。研究發(fā)現(xiàn)，單劑量的安全、急性作用的sAC抑制劑在體內(nèi)的長(zhǎng)時(shí)間停留會(huì)導(dǎo)致雄性小鼠暫時(shí)不育。小鼠能進(jìn)行正常的交配行為，第二天完全生育。該研究為sAC抑制劑用于男性按需避孕藥打下了基礎(chǔ)，驗(yàn)證了按需避孕策略的有效性，并為單次劑量的按需避孕和男性藥物避孕的避孕策略提供了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明。該策略與目前的其他避孕方式不同，避免了長(zhǎng)期服藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。該研究以題為“On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase”的論文發(fā)表在最新一期《Nature Communications》上。
威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授Lonny Levin在接受采訪時(shí)介紹：在給藥30分鐘內(nèi)起效，小鼠在接下來(lái)的兩個(gè)小時(shí)內(nèi)完全不育。到第二天，小鼠完全正常。該化合物不會(huì)以任何方式對(duì)小鼠產(chǎn)生不利影響。與此同時(shí)，它們的性行為和射精是完全正常。
如果證明對(duì)人類有效，這種方法將是該領(lǐng)域的巨大進(jìn)步！美國(guó)國(guó)家兒童健康與人類發(fā)展研究所官員Christopher Lindsey補(bǔ)充道。
安全有效、停留時(shí)間長(zhǎng)的sAC抑制劑
作者先前的工作證明，選擇性靶向sAC的小分子抑制劑能阻斷小鼠和人類精子中的許多過(guò)程，這些過(guò)程對(duì)體外受精至關(guān)重要。為了保證安全的sAC抑制劑在射精后仍然保持其效力。作者通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)輔助藥物進(jìn)行設(shè)計(jì)，確定了一種更有效的sAC抑制劑，具有更長(zhǎng)的滯留時(shí)間和藥樣性能，適合在體內(nèi)使用，以在動(dòng)物模型中檢測(cè)了sAC的功能性。圖1a展示了與其母體化合物L(fēng)RE1和TDI-10229。體外用TDI-11861處理精子會(huì)阻斷獲能，阻礙精子的成熟過(guò)程。此外，作者研究了sAC抑制劑的結(jié)合動(dòng)力學(xué)。與之前使用的工具化合物TDI-10229的停留時(shí)間18秒相比（圖1e），的停留時(shí)間明顯更長(zhǎng)，為61.5分鐘（圖1f）。因此，TDI-11862除了在體外抑制sAC蛋白方面比TDI-10229強(qiáng)約50倍，在細(xì)胞測(cè)定中比TDI-11861強(qiáng)約15倍外，TDI-11862在sAC蛋白上的停留時(shí)間增加了約200倍。實(shí)驗(yàn)表明，TDI-11861在體外是安全、有效的，并且在sAC蛋白上具有更長(zhǎng)的停留時(shí)間，可抵消在無(wú)抑制劑的女性生殖道中的稀釋效應(yīng)（圖2）。
圖1. 有效的sAC抑制劑，能停留更長(zhǎng)時(shí)間
圖2. TDI-11861抑制小鼠和人類精子受精所需的基本功能
sAC抑制劑對(duì)精子基本功能的抑制作用
作者評(píng)估了雄性小鼠口服sAC抑制劑對(duì)體內(nèi)精子功能的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，長(zhǎng)停留時(shí)間抑制劑TDMI-11861處理的小鼠的精子對(duì)碳酸氫鹽仍然無(wú)反應(yīng)，精子基本功能被抑制（圖3a）。接著，作者評(píng)估了口服sAC抑制劑對(duì)附睪尾精子運(yùn)動(dòng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，口服TDI-11861治療的小鼠附睪中的精子基本喪失運(yùn)動(dòng)能力（圖3b），證實(shí)了該按需避孕策略的可行性。雄性小鼠通過(guò)單次口服長(zhǎng)停留時(shí)間的sAC抑制劑會(huì)嚴(yán)重阻斷cAMP介導(dǎo)的精子功能，并通過(guò)體外稀釋持續(xù)其作用。
圖3. 單劑量全身遞送的sAC抑制劑阻斷小鼠離體精子的基本功能
作者通過(guò)研究TDI-11861的體內(nèi)效應(yīng)，證實(shí)了sAC抑制劑治療不會(huì)影響交配行為或射精，同時(shí)，TDI-11861處理小鼠的射出精子是不活動(dòng)的，其獲能誘導(dǎo)的效應(yīng)被阻斷（圖4）。因此，給雄性小鼠注射單劑量，長(zhǎng)停留時(shí)間的sAC抑制劑會(huì)阻斷射出到雌性生殖道的精子的運(yùn)動(dòng)和獲能，而不會(huì)影響交配行為。
圖4. 系統(tǒng)輸送的TDI-11861阻斷了性交后從子宮取出的射精小鼠精子的運(yùn)動(dòng)和獲能
最后，作者通過(guò)體外稀釋的附睪精子的運(yùn)動(dòng)性，研究了TDI-11861抑制的時(shí)間過(guò)程，并評(píng)估了sAC抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與生育所必需的精子功能之間的關(guān)系。TDI-11861早在靜脈注射后15分鐘就抑制了精子的運(yùn)動(dòng)（圖5）。一部分精子在注射后3小時(shí)恢復(fù)了體外運(yùn)動(dòng)能力，隨著TDI-11861血液水平的降低，恢復(fù)運(yùn)動(dòng)能力的精子數(shù)量增加。注射后24小時(shí)，來(lái)自TDI-11861注射小鼠的大多數(shù)精子已恢復(fù)活力。第二天，小鼠的精子活性完全恢復(fù)正常。該化合物對(duì)小鼠沒有任何不利影響，其性行為和射精完全正常。
圖5. TDI-11861對(duì)精子運(yùn)動(dòng)的抑制與藥理學(xué)相關(guān)
小結(jié)：該工作采用了一種在sAC蛋白上具有長(zhǎng)停留時(shí)間的急性作用的sAC特異性抑制劑，通過(guò)小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，證明sAC抑制劑可用于開發(fā)安全、非激素、按需的男性避孕藥。該研究證明了非激素男性避孕和按需藥物避孕這兩種開創(chuàng)性人類避孕模式的可行性。
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