美國(guó) FDA 腫瘤卓越中心（OCE）于 3 月 24 日發(fā)布了題為“支持腫瘤治療藥加速批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)考量”指南草案，詳細(xì)說(shuō)明了腫瘤藥開(kāi)發(fā)者如何僅通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)即可同時(shí)滿足加速批準(zhǔn)和完全批準(zhǔn)的要求。
指南草案討論了臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，以及通過(guò)及時(shí)啟動(dòng)上市后確證研究來(lái)改善再加速批準(zhǔn)時(shí)的可用數(shù)據(jù)以及減少患者臨床不確定性的方法。具體而言，指南草案解決了通過(guò)兩種隨機(jī)臨床試驗(yàn)方法（進(jìn)行兩項(xiàng)單獨(dú)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或使用一項(xiàng)試驗(yàn)來(lái)加速批準(zhǔn)和確證臨床獲益）的數(shù)據(jù)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析。指南草案還為申辦人提供了確定單臂研究是否足以支持申請(qǐng)的考量因素。
對(duì)于獲得加速批準(zhǔn)的藥物，需要進(jìn)行上市后確證性試驗(yàn)來(lái)確證和描述預(yù)期的臨床獲益。而且國(guó)會(huì)最近通過(guò)了一項(xiàng)立法，允許 FDA 在授予加速審批之前要求申辦人招募和啟動(dòng)確證性試驗(yàn)，但 FDA 腫瘤卓越中心現(xiàn)在明確表示，如果設(shè)計(jì)得當(dāng)，在適當(dāng)情況下，用于獲得加速批準(zhǔn)的單一試驗(yàn)也可以作為從加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為全面批準(zhǔn)的試驗(yàn)，因?yàn)樵谕辉囼?yàn)中進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪可以滿足上市后確證臨床獲益的要求。
去年 10 月份，OCE 的工作人員發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇評(píng)論文章中概述了單一試驗(yàn)的概念，并解釋指出，“可以根據(jù)計(jì)劃的總體應(yīng)答率中期分析授予加速批準(zhǔn)，并根據(jù)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的臨床獲益（通常是總生存期改善）給予傳統(tǒng)的全面批準(zhǔn)。”
但 FDA 在指南草案中指出，單一試驗(yàn)的設(shè)計(jì)必須精確，必須“助力長(zhǎng)期臨床終點(diǎn)的獲得，并且在同一試驗(yàn)中進(jìn)行隨訪以確證臨床獲益”，并且應(yīng)確保加速批準(zhǔn)不會(huì)無(wú)意中引入偏見(jiàn)。
那么這種單一試驗(yàn)的方法有什么好處呢？FDA 指出具有“更徹底的安全性評(píng)估和更早的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡的明確證據(jù)”，以及降低過(guò)早停止藥物開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（有限的總體應(yīng)答率可能最終成為總生存期改善）。此外，隨機(jī)試驗(yàn)可以在早期治療環(huán)境中的患者中進(jìn)行，因此藥物將覆蓋更多療效可能更好的患者。
指南草案指出，“應(yīng)選擇試驗(yàn)樣本量，使其有足夠的能力檢測(cè)加速批準(zhǔn)（例如，應(yīng)答率）和臨床獲益確證（例如，無(wú)進(jìn)展生存期或總生存期）的兩個(gè)終點(diǎn)的臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。”
由于癌癥治療前景不斷變化，F(xiàn)DA 解釋表示，申辦人應(yīng)與 FDA 討論任何更新，有些更新可能導(dǎo)致推遲加速提交，直至獲得傳統(tǒng)批準(zhǔn)的結(jié)果。對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，如果他們進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)并進(jìn)行確證性隨訪，則可能在后續(xù)隨訪試驗(yàn)進(jìn)行期間通過(guò)加速批準(zhǔn)上市藥品并獲得盈利。
FDA 還明確表示，正如去年年底通過(guò)的綜合撥款法案所規(guī)定的那樣，F(xiàn)DA 對(duì)適用的產(chǎn)品，可能“酌情要求，在加速批準(zhǔn)之前開(kāi)展旨在確證臨床獲益的研究，或在批準(zhǔn)后的指定時(shí)間段內(nèi)開(kāi)展”。
另外，OCE 還啟動(dòng)了 Project Confirm 項(xiàng)目，作為一項(xiàng)提高與加速批準(zhǔn)腫瘤適應(yīng)癥相關(guān)的結(jié)果透明度并促進(jìn)關(guān)于加速批準(zhǔn)計(jì)劃的討論和研究的倡議。該項(xiàng)目開(kāi)發(fā)了一個(gè)可搜索的數(shù)據(jù)庫(kù)，其中包括有關(guān)所有腫瘤學(xué)加速批準(zhǔn)狀態(tài)的信息。
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