1995年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提出了生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）［1］，即一種科學(xué)框架、將藥物基于其溶解性和滲透性分為 4 類，目的是為藥品擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模、上市后的變更（SUPAC）授予生物等效性（BE）豁免，并以溶出度試驗(yàn)作為判定變更前后是否等效的依據(jù)，來替代昂貴耗時(shí)的體內(nèi)研究［2-3］。當(dāng)時(shí) BE 豁免僅用于藥品的變更申請。隨后，BE豁免的范圍被擴(kuò)大至某些口服仿制藥的上市批準(zhǔn)。FDA于2000年頒布的《基于生物藥劑學(xué)分類的速釋口服固體制劑體內(nèi)生物利用度和生物等效性豁免的指導(dǎo)原則》，僅活性成分為高溶解性、高滲透性的藥物（BCS I類）且為口服速釋制劑的產(chǎn)品能被豁免，在 2017年頒布的更新版本［4］中進(jìn)一步將適用范圍擴(kuò)展至活性成分為高溶解性、低滲透性的藥物（BCS III類）。BE豁免的主要優(yōu)勢在于可以簡化藥品的批準(zhǔn)流程、減少時(shí)間，從而降低了上市成本。
經(jīng)檢索中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）及其他權(quán)威監(jiān)管機(jī)構(gòu)［如FDA、歐盟藥品管理局（EMA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）］出臺的有關(guān)人體 BE 豁免的指導(dǎo)原則，可將 BE 豁免大致分為 2 種類型：第 1 種是基于仿制制劑某一規(guī)格產(chǎn)品的 BE試驗(yàn)顯示與參比制劑生物等效去豁免其他規(guī)格的BE試驗(yàn)；第2種是基于 BCS 分類豁免某種藥品（所含的原料藥為BCS I類、BCS III類）的BE試驗(yàn)。
針對上述 2 種類型的豁免，中國 NMPA 已出臺了《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體BE研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［5（］ 第1種豁免）、《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》［6（］ 第2種豁免），F(xiàn)DA 頒布了《工業(yè)指南草案：按簡化新藥申請?zhí)峤坏囊运幋鷦恿W(xué)為終點(diǎn)的生物等效性研究》［7］、《基于 BCS 分類系統(tǒng)的速釋口服固體劑型的體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究》［4］，其中中國的指導(dǎo)原則主要參考FDA的制定；而EMA、WHO則將第1種和第 2種類型整合在 1個(gè)指導(dǎo)原則中，即《生物等效性研究指南（2010 年版）》［8］、《WHO 技術(shù)報(bào)告系列第37 號附件 7：仿制藥實(shí)現(xiàn)其可替代性的注冊要求指南》［9］。
為協(xié)調(diào)統(tǒng)一各成員國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)要求，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)委員會（ICH）于 2019 年針對第 2 種豁免頒布了《M9：基于生物制藥分類系統(tǒng)的生物豁免指導(dǎo)原則》［10］，并在問答文件中闡述了該指南允許在仿制藥申請中存在地區(qū)性差異，以適應(yīng)某些現(xiàn)有法規(guī)不允許仿制藥申請采用基于BCS豁免BE的例外情況。中國NMPA及美國FDA均陸續(xù)發(fā)布了實(shí)施該指導(dǎo)原則的通告，以替代原有的指導(dǎo)原則。EMA 在官網(wǎng)發(fā)布了 ICH M9 并表明生效日期為2020年7月3日，但同時(shí)強(qiáng)調(diào)基于BCS I和 III 類豁免 BE 試驗(yàn)并未在全球內(nèi)達(dá)成共識，申報(bào)者需遵循不同地區(qū)的法規(guī)。日本藥監(jiān)局（PMDA）于2020 年 12 月在官網(wǎng)上公開了 M9 日文稿［11］并表明該指南可適用于部分申請（因參比制劑的處方難以獲得，暫不適用于仿制藥）。綜上，ICH M9 基本替代了各國原有的第2種BE豁免指導(dǎo)原則。而對于第 1 種豁免，目前 ICH 正在起草并計(jì)劃于 2024 年完成《M13：速釋口服固體制劑的生物等效性》的制定，有望對各國現(xiàn)有的不同指導(dǎo)原則進(jìn)行協(xié)調(diào)統(tǒng)一。
上述指導(dǎo)原則適用范圍存在差異之處，但均包括了速釋口服固體制劑，WHO、PMDA 還明確了第1 種豁免亦適用于其他的特殊制劑（如遲釋、緩釋等）及非口服給藥途徑藥物，F(xiàn)DA、ICH M9提出第2種豁免還適用于新藥開發(fā)。因篇幅有限，本文分析的對象僅針對申報(bào)量大的速釋口服固體劑型仿制藥，旨在通過比較國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則對速釋口服固體劑型的仿制藥藥學(xué)研究的要求，重點(diǎn)關(guān)注存在的差異之處并在最終經(jīng) ICH 協(xié)調(diào)一致的過程中得到思考和啟示，了解不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的申報(bào)要求，以期使得研究者少走彎路，增加仿制藥被豁免體內(nèi)試驗(yàn)的成功率、進(jìn)而降低開發(fā)成本，但同時(shí)亦能保證其質(zhì)量和療效與參比制劑一致，真正實(shí)現(xiàn)其臨床可替代性。
一、參比制劑的選擇
在仿制藥的注冊申報(bào)中，均須以參比制劑為標(biāo)桿進(jìn)行相關(guān)的研究，因此需合理選擇參比制劑，而關(guān)于參比制劑研究批次的選擇，不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求如下：
（1）日本《仿制藥BE研究的指導(dǎo)原則》［12］規(guī)定，取3批原研制劑進(jìn)行溶出曲線研究，在其規(guī)定的溶出方法下測定，選取中間那條溶出曲線的批次作為參比制劑樣品，若 3 批原研制劑在 15 min 內(nèi)溶出度均能達(dá)到 85%，則任一批次均可作為參比試劑，用于 BE批的參比制劑含量需與標(biāo)示量接近且與仿制制劑含量的差值最好不超過 5%；
（2）中國要求多批［13（］ 通常為 2 批及以上）進(jìn)行藥學(xué)對比研究，建議BE 批參比制劑含量與仿制制劑含量的差值小于5%［5］；
（3）EMA 明確用于 BE 試驗(yàn)參比制劑的選擇應(yīng)基于含量（與仿制制劑的含量差值應(yīng)不超過 5%）和溶出數(shù)據(jù)并要求申請人提供資料說明如何基于溶出和含量選擇代表性批次的參比制劑，建議研究1 批 以 上 的 參 比 制 劑 以 確 定 BE 試 驗(yàn) 用 的 批次［8］；
（4）ICH M9征求意見稿中明確了至少 1批，而在正式稿中則刪除了關(guān)于參比制劑批次的描述［10］。
二、對原料藥的具體要求
第2種BE豁免（基于BCS分類），對原料藥本身的理化性質(zhì)（如結(jié)構(gòu)、溶解性）進(jìn)行了限定。
其中關(guān)于溶解度的測定各指導(dǎo)原則均明確應(yīng)在pH值1.2～6.8范圍內(nèi)的水溶性介質(zhì)中進(jìn)行，EMA和 ICH 還分別說明若藥物的 pKa、最低溶解度所對應(yīng)的 pH 值在 1.2～6.8 范圍內(nèi)，則需評價(jià)相應(yīng) pH 值下的溶解度，而我國及FDA指導(dǎo)原則還明確需考察pH=pKa±1 處的溶解度。對于測試藥物的用量，我國、EMA、WHO及ICH指導(dǎo)原則均明確采用最高劑量進(jìn)行試驗(yàn)，ICH M9 還提出若單次治療的最高劑量不符合高溶解性標(biāo)準(zhǔn)，但參比制劑的最高規(guī)格在要求條件下可溶解，則應(yīng)提供額外數(shù)據(jù)以證明基于BCS分類豁免BE的合理性。
各指導(dǎo)原則中，ICH M9 最為詳細(xì)地闡述了溶解度的測定方法，強(qiáng)調(diào)了研究者容易忽略的試驗(yàn)細(xì)節(jié)問題，如：
（1）溶解度試驗(yàn)時(shí)間：應(yīng)證明溶解度在預(yù)期吸收時(shí)間范圍內(nèi)（在問答文件中說明了如何確定溶解度測定的持續(xù)時(shí)間）能維持穩(wěn)定。
（2）應(yīng)在添加藥物活性成分后和平衡溶解度研究結(jié)束時(shí)測定每種試驗(yàn)溶液的 pH 值，以確保溶解度測定是在指定pH值下進(jìn)行，必要時(shí)應(yīng)調(diào)節(jié)pH值。
（3）將以pH值1.2～6.8內(nèi)測得的最低溶解度對藥物活性成分進(jìn)行分類。
（4）應(yīng)采用經(jīng)適當(dāng)驗(yàn)證的方法測定溶解度，使用藥典中適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)，在每個(gè)溶解度條件或 pH 值下至少平行測定3個(gè)樣本。
（5）應(yīng)證明藥物活性成分在溶解介質(zhì)中具有足夠的穩(wěn)定性，若藥物活性成分在溶解度測定過程中不穩(wěn)定，即降解＞10%，則不能充分確定其溶解度，因此無法分類。
在M9問答文件中明確應(yīng)提供試驗(yàn)獲得的溶解度數(shù)據(jù)以確定藥物活性成分的溶解性。
三、對制劑處方工藝的要求
3.1 第1種豁免
基于某一規(guī)格生物等效豁免其他規(guī)格 BE 試驗(yàn)，其他規(guī)格的處方工藝則須滿足一定的前提條件，下文介紹不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的具體要求。
3.1.1 NMPA［5］
若申請仿制制劑的其他規(guī)格 BE豁免，則各規(guī)格制劑的處方比例相似，是指以下情況：
（1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似（2022年1月21日發(fā)布的問答文件［14］對此種情況進(jìn)行了解釋說明）。
（2）對于高活性（highpotency）的藥物（活性成分在制劑中所占質(zhì)量比例低）：①不同規(guī)格的制劑質(zhì)量一致（差異不超過10%）；②各規(guī)格使用相同的非活性組分；③規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及1個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來實(shí)現(xiàn)。
3.1.2 FDA［7］
處方相似性判斷有 3種情況：（1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似，如50 mg規(guī)格所有非活性成分為100 mg規(guī)格的1/2，或?yàn)?25 mg 規(guī)格的 2 倍；
（2）符合以下條件：①不同規(guī)格的制劑質(zhì)量幾乎相同（與 BE 規(guī)格的差異不超過10%）；②各規(guī)格使用相同的非活性組分；③規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及1個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來實(shí)現(xiàn)。
（3）不同規(guī)格間活性和非活性成分比例不相似但有充足的證據(jù)可證明處方相似的（FDA將在ANDA評估期間對處方相似性進(jìn)行認(rèn)定）。
3.1.3 EMA［8］
（1）相同的制備工藝；（2）不同規(guī)格處方定性組成相同；（3）不同規(guī)格處方組成比例相似，如所有規(guī)格的原輔料比例相同（對于速釋制劑，包衣成分、膠囊殼、色素和香精除外）。當(dāng)處方等比存在一定誤差時(shí)，若滿足以下①和②或①和③時(shí)則仍可判定處方相似，即可考慮豁免 BE：①活性成分占片芯或膠囊內(nèi)容物質(zhì)量的比不超過 5%；②片芯或膠囊內(nèi)容物中輔料的量與 BE 規(guī)格相同，僅活性成分的量發(fā)生變化；③填充劑的改變量＝活性成分的改變量，其他輔料的量與BE規(guī)格相同。
3.1.4 WHO［9］
不同規(guī)格制備工藝相同且處方相似，以下 2 種形式均可被認(rèn)為處方相似：
（1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似（如 50 mg規(guī)格片劑中含有的活性和非活性組分均為 100 mg規(guī)格片劑的 1/2 或者為 25 mg 規(guī)格片劑的 2 倍），對于速釋制劑，包衣成分、膠囊殼、色素及香精通常無上述要求；
（2）對于制劑中原料含量相對較低的情況（單位劑量最多含 10 mg，或質(zhì)量百分比不超過5%），所用規(guī)格間的單位質(zhì)量相似，若滿足以下條件則可考慮豁免：①片芯或膠囊內(nèi)容物中輔料的量與BE規(guī)格相同，僅活性成分的量發(fā)生變化；②填充劑的改變量＝活性成分的改變量，其他輔料的量與BE規(guī)格相同。
由上可知，除 FDA 外，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于處方相似性的判斷均分為兩種情況。第 1 種情況，即不同規(guī)格間原料藥和輔料用量均呈等比增加或減少；而第 2 種情況，各指導(dǎo)原則主要對原料藥百分比含量的要求略不同，EMA 明確為占比不超過 5%，WHO在 EMA 的基礎(chǔ)上增加了另一種情況（即單位劑量含有的活性成分至多10 mg），中國于2022年1月21日發(fā)布“對我國《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中關(guān)于多規(guī)格豁免 BE藥學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)“處方比例相似性”相關(guān)問題的問答（試行）”［14］，在該文件中明確了高活性藥物的標(biāo)準(zhǔn)為占比＜5%。另外，EMA及 WHO 均要求不同規(guī)格與 BE 批次有相同的制備工藝。
EMA、WHO 還提出當(dāng)多個(gè)規(guī)格間不符合處方相似的要求時(shí)，可采用括號法，這樣僅進(jìn)行兩端的兩個(gè)規(guī)格（如最高和最低規(guī)格，或處方組成差異最大的 2 個(gè)規(guī)格）的體內(nèi) BE 試驗(yàn)即可，則剩余規(guī)格組成上的任何差異均可被上述兩個(gè)試驗(yàn)覆蓋。
3.2 第2種豁免
3.2.1 基本原則
無論基于 BCS I 類還是 III 類豁免 BE試驗(yàn)，均對輔料的選擇有所要求。ICH M9提出，理想情況下，受試制劑的輔料組成應(yīng)模仿參比制劑。但是，若輔料存在差異，應(yīng)評價(jià)這些差異可能對體內(nèi)吸收產(chǎn)生的影響。評價(jià)中應(yīng)考慮藥物活性成分性質(zhì)和輔料作用。對于片劑包衣中的較小用量或低于對特定藥物活性成分產(chǎn)生影響的已知閾值的用量，可相對較少關(guān)注。
需注意的是，不管是 BCS I 類還是 III 類，ICHM9均規(guī)定可能影響吸收的輔料應(yīng)種類相同且用量相似，即在參比制劑輔料用量的±10% 范圍內(nèi)且這些輔料的累計(jì)差異應(yīng)在±10% 范圍內(nèi)。對于 BCSIII 類藥物而言，除了對影響吸收的輔料有要求外，處方中其他輔料的種類也應(yīng)相同、用量相似。
WHO 強(qiáng)調(diào)若某藥品中 1 個(gè)規(guī)格基于 BCS 豁免BE 試驗(yàn)，則其他規(guī)格也必須基于 BCS 分類來評估是否可以豁免，而不是基于處方等比；ICH還明確必須每個(gè)規(guī)格均與參比制劑比較來支持基于BCS分類豁免BE。
3.2.2 處方相似性判斷
對基于 BCS分類豁免 BE試驗(yàn)的各指導(dǎo)原則中對處方相似的判斷標(biāo)準(zhǔn)及各變更指導(dǎo)原則中申請豁免 BE對處方輔料用量變化的可接受范圍進(jìn)行列表分析（表1）。FDA基于BCS分類豁免 BE試驗(yàn)的指導(dǎo)原則是由其變更指導(dǎo)原則延伸而來的，其處方相似性的判斷標(biāo)準(zhǔn)同 SUPACIR Level 2［2-3］的要求，中國現(xiàn)行變更指導(dǎo)原則的中等 變 更［15］、ICH M9 及 PMDA［16-17］的 相 關(guān) 規(guī) 定 與FDA 大體是一致的（除對包衣的要求不同外）。而WHO［11］的標(biāo)準(zhǔn)最為嚴(yán)格，除未對包衣膜進(jìn)行限定外，其他同 FDA SUPAC-IR Level 1，亦與我國的微小變更可接受范圍一致。
ICH M9 問答文件［10］解釋：芯部各輔料百分比差異是以相對仿制制劑與參比制劑各自的芯部進(jìn)行計(jì)算，若仿制制劑符合這些標(biāo)準(zhǔn)，但輔料絕對質(zhì)量存在很大差異（如仿制制劑與參比制劑的芯部質(zhì)量不相似），可能須額外論證。
FDA變更指導(dǎo)原則指出，發(fā)生Level 2變更的藥物屬于高溶高滲（BCS I 類）、低溶高滲（BCS II 類）或高溶低滲（BCS III類）時(shí)，若溶出度等滿足條件可不進(jìn)行 BE 研究，否則應(yīng)歸屬于 Level 3，需進(jìn)行 BE試驗(yàn)（或證實(shí)體內(nèi)外具有相關(guān)性時(shí)可能會考慮豁免BE）。
中國現(xiàn)行變更指導(dǎo)原則規(guī)定的中等變更與FDA 的 Level 2 變更相比，除未限定薄膜衣的差異外，其他均一致。而中國先前頒布的變更指導(dǎo)原則［18］對包衣液用量變更進(jìn)行了解釋，即：以原處方單劑量理論質(zhì)量計(jì)算，一般允許變更幅度為±2%且包衣液組成不能變化。PMDA 提出對于 C 級變更，在藥物的溶解性和治療窗滿足規(guī)定時(shí)，若溶出等效則可視為生物等效 ，否 則 需 根 據(jù) 仿 制 藥 BE 研 究 指 南［12］進(jìn) 行 BE試驗(yàn)。
總體上來看，對于處方相似性的判斷，不同指導(dǎo)原則主要對包衣膜的要求存在不同，ICH M9 在FDA 指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，刪除了包衣膜用量的控制，可能因?yàn)?BCS I和 III分類藥物制備的速釋制劑溶出均較快，受包衣膜影響的可能性較小，且包衣用量的準(zhǔn)確測定亦存在一定困難。而日本變更指導(dǎo)原則最大的不同在于其額外明確了含量較少的一些輔料（如防腐劑、甜味劑、穩(wěn)定劑等）的變化量要求，并分別對薄膜衣和糖衣的組成和包衣質(zhì)量/片芯表面積的變化進(jìn)行了明確規(guī)定（變化水平將片芯和包衣層分開計(jì)算），將包衣層中輔料獨(dú)立計(jì)算的原因在于某種情況下包衣層影響藥品的溶出曲線，應(yīng)考慮包衣的厚度而不是包衣層的質(zhì)量，因此在指定包衣層可接受變化的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)有上述 2 個(gè)指標(biāo)（包衣層組成變化和包衣質(zhì)量/表面積比的變化）。
另外，對于輔料不同等級（或型號）問題，ICHM9問答文件中說明：若適合，應(yīng)基于制劑中輔料的功能特性來評價(jià)輔料等級的差異。對于一些輔料，等級改變可能會影響藥物制劑的溶出（如 HPMC粒度分布、黏度和取代度的改變；硬脂酸鹽潤滑劑比表面積的改變）。對于輔料相似性的評價(jià)，需要具體情況具體分析，以證明“種類相同”。
關(guān)于處方相似性的計(jì)算方法，ICH M9 及日本指導(dǎo)原則中均給出了案例解析。
四、對溶出曲線的要求
4.1 第1種豁免
各指導(dǎo)原則均明確要求不同規(guī)格制劑的體外溶出曲線相似，EMA 規(guī)定溶出介質(zhì)為 pH 1.2、4.5、6.8，WHO 額外增加了質(zhì)量控制（QC）介質(zhì)（被藥典收載的），各介質(zhì)中溶出均需相似（除非經(jīng)論證不滿足漏槽條件）。當(dāng)不同規(guī)格因在上述介質(zhì)中不滿足漏槽條件導(dǎo)致溶出不相似時(shí)，需提供進(jìn)一步研究資料來證實(shí)，如通過測試相同劑量的樣品（如2個(gè)5 mg的片劑 vs 1個(gè) 10 mg 的片劑）得出的溶出具備相似性 ，或經(jīng)試驗(yàn)表明參比制劑具有相同的溶出行為。
4.2 第2種豁免
各監(jiān)管機(jī)構(gòu)曾實(shí)施的指導(dǎo)原則均對溶出曲線有具體要求，ICH M9 主要在以下幾個(gè)方面進(jìn)行了協(xié)調(diào)統(tǒng)一。
（1）溶出介質(zhì)種類 ：另增了 1 個(gè)要求 ，即“需在最低溶解度 pH（若與規(guī)定的 3 種緩沖液不同）下進(jìn)行額外研究”，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了不應(yīng)使用有機(jī)溶劑和添加表面活性劑。
（2）溶出介質(zhì)體積：中國及FDA曾實(shí)施的指導(dǎo)原則分別為500 mL或更少、500 mL或更少（經(jīng)論證后可選擇 900 mL），ICH M9 統(tǒng)一為“900 mL或更少（建議使用質(zhì)控（QC）檢測所選擇的體積）”
（3）槳法轉(zhuǎn)速：中國、FDA及WHO允許一定條件下采用75 r·min−1，而ICH M9參照EMA的要求，僅允許采用50 r·min−1，并在M9問答文件中提到BCS I 類藥物預(yù)計(jì)不會發(fā)生高變異的情況，若發(fā)生變異、堆積、黏附、漂浮等現(xiàn)象 ，建議經(jīng)論證后采用籃 法 100 r·min−1 測 定 ，而 未 說 明 可 以 提 高 槳 法轉(zhuǎn)速。
關(guān)于溶出相似性評價(jià)，各國指導(dǎo)原則的要求均相同。BCS I 類藥物，仿制制劑與參比制劑需具有快速溶出（30 min 內(nèi) API 的平均溶出百分比均能≥85%）的特點(diǎn)且相似（基于f2比較）。BCS III類藥物，仿制制劑與參比制劑需具有非?？焖偃艹龅奶攸c(diǎn)，即在 15 min 內(nèi) API 的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的 85%以上。對于超過 1 種規(guī)格的制劑，仿制制劑和參比制劑的每個(gè)規(guī)格均應(yīng)進(jìn)行溶出曲線比較。
ICH M9問答文件中還明確，對于BCS I類藥物預(yù)計(jì)不會發(fā)生溶出存在高變異的情況，因此，不適宜采用替代統(tǒng)計(jì)方法證明相似性（如boost strapping法）。若因堆積效應(yīng)產(chǎn)生高變異，經(jīng)科學(xué)論證，可考慮替代方法以解決堆積效應(yīng)等問題。溶出曲線相似性評價(jià)時(shí)，應(yīng)使用仿制制劑和參比制劑的12個(gè)制劑單位所得的溶出數(shù)據(jù)，報(bào)告每個(gè)獨(dú)立的制劑單位在每個(gè)特定的時(shí)間點(diǎn)的溶出量（以標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)表示），將平均溶出量 ，溶出范圍（高低值）和變異系數(shù)（相對標(biāo)準(zhǔn)偏差）列表呈現(xiàn)；在進(jìn)行 f2因子計(jì)算時(shí)，采樣點(diǎn)及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差值需滿足要求。
五、結(jié)語
在 ICH 文件頒布前，不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)有關(guān) BE 豁免的指導(dǎo)原則技術(shù)要求均存在一定的差異，本文主要對上述幾個(gè)關(guān)鍵藥學(xué)問題進(jìn)行了探討。藥品研發(fā)時(shí)重點(diǎn)關(guān)注不同之處，積極進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)研究，做出最科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪x擇。
5.1 參比制劑的選擇
各監(jiān)管機(jī)構(gòu)均明確參比制劑與仿制制劑的含量差值不超過 5%，日本額外強(qiáng)調(diào)了參比制劑的含量需與標(biāo)示量接近；而對參比制劑批次的要求不盡相同，但基本上均建議對多個(gè)批次的參比制劑進(jìn)行研究。ICH M9終稿中未對參比制劑的批次進(jìn)行明確，可能是考慮到各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)執(zhí)行層面的差異，未作統(tǒng)一規(guī)定。若發(fā)現(xiàn)參比制劑的溶出等存在較大的批內(nèi)或批間差異，建議增加批次研究，對其質(zhì)量有全面的了解，以選擇合理的批次。
5.2 處方工藝的要求
5.2.1 處方相似性的判斷
通過對比不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)原則及最終由 ICH 協(xié)調(diào)統(tǒng)一的過程中可以發(fā)現(xiàn)，基于 BCS 分類申請豁免 BE 時(shí)輔料用量的可接受標(biāo)準(zhǔn)是由早期 FDA 頒布的變更指導(dǎo)原則發(fā)展而來的，即基于近 30 年的實(shí)踐積累，而非一蹴而就。日本界定藥品的變更等級時(shí)，分別對包衣膜組成和包衣質(zhì)量與芯部表面積比進(jìn)行了明確規(guī)定，并給出了考察包衣對溶出曲線影響的方法（如采用水楊酸空白片進(jìn)行試驗(yàn)）。研究者可結(jié)合參比制劑的實(shí)際包衣情況（如包衣組成、增重及包衣質(zhì)量與片芯表面積比），考察包衣對溶出曲線可能存在的影響，同時(shí)結(jié)合藥品自身穩(wěn)定性特點(diǎn)（對光濕等的敏感性）最終確定合理的包衣組成及增重，如對于光不穩(wěn)定的藥物，包衣的組成（是否含有遮光劑）及增重對強(qiáng)光下的穩(wěn)定性影響較為顯著；對于易吸潮的藥 物 ，包 衣 的 主 要 膜 材 、增 重 及 致 密 性 均 可 能影響片芯對水分的吸收程度。
ICH M9問答文件表明，2個(gè)制劑中輔料的絕對質(zhì)量應(yīng)不存在很大差異，即芯部質(zhì)量需具有相似性，但未明確具體標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA在第1種豁免指導(dǎo)原則中提出片芯質(zhì)量差異在±10% 以內(nèi)認(rèn)為處方相似，因此 10% 的標(biāo)準(zhǔn)可作為參考依據(jù)之一，但基于 M9中提出的理念“理想情況下，受試制劑的輔料組成應(yīng)模仿參比制劑。”，建議研究者盡量選擇與參比制劑相近的芯重。亦如 WHO 提到的，對于仿制藥中輔料的選擇，統(tǒng)一的原則就是，越接近參比制劑，越容易豁免 BE 試驗(yàn)。在研發(fā)早期，可以檢索各監(jiān)管機(jī)構(gòu)參比制劑的審評報(bào)告、說明書及相關(guān)專利等以獲得全面詳細(xì)的處方信息，或者運(yùn)用一定的物理化學(xué)方法逆向解析參比制劑的處方，特別是可能影響溶出的輔料，為了獲得其準(zhǔn)確用量，建議對分析方法進(jìn)行必要的驗(yàn)證。
5.2.2 生產(chǎn)工藝
針對第一種豁免，EMA 及 WHO均要求不同規(guī)格與 BE批次有相同的制備工藝。為避免不同的工藝或關(guān)鍵工藝參數(shù)可能導(dǎo)致的體內(nèi)不等效風(fēng)險(xiǎn)，建議不同規(guī)格間采用相同的工藝，或參考中國現(xiàn)行的指導(dǎo)原則進(jìn)行相關(guān)研究。
5.3 溶出曲線
文中所述的QC方法，WHO解釋為已被藥典收載的方法，通常為有一定鑒別力的溶出方法，EMA相關(guān)指導(dǎo)原則［19］對鑒別力的溶出方法定義為“方法可區(qū)分采用不同關(guān)鍵工藝參數(shù)和（或）關(guān)鍵物料屬性（可能對生物利用度有影響）所生產(chǎn)的不同批次樣品的能力。理想上所有不等效的批次均可被體外溶出方法監(jiān)測出”。
基于BCS分類豁免BE對溶出曲線測定條件的要求中須注意到，ICH M9 另增加了 1 個(gè) QC 介質(zhì)體積及1個(gè)最低溶解度pH值下的介質(zhì)種類（若與規(guī)定的3種緩沖液不同），且不可采用槳法75 r·min−1。
另外，在中國若新增藥品規(guī)格，需按補(bǔ)充申請的途徑申報(bào)，藥審中心于 2022 年 11 月發(fā)布《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉中溶出曲線研究的問答》［21］，給出了新增規(guī)格溶出曲線研究的具體建議。
本文分析不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)先前實(shí)施的法規(guī)與最終協(xié)調(diào)一致的ICH 指導(dǎo)原則存在的差異，了解指導(dǎo)原則的起草、頒布及后續(xù)不斷完善的整個(gè)過程，更能深刻的理解其背后的科學(xué)依據(jù)，對研發(fā)高質(zhì)量藥品起到事半功倍的作用。同時(shí)提醒申請人注意，ICH 僅是在技術(shù)層面進(jìn)行協(xié)調(diào)統(tǒng)一，其允許在仿制藥申請中存在地區(qū)性差異（如日本因參比制劑處方難以獲得、暫不適用于仿制藥），EMA明確基于BCS分類的豁免尚未在全球內(nèi)達(dá)成共識，申請人須遵循當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)。
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