藥劑學(xué)上將微球定義為藥物溶解或分散于高分子材料中所形成的微小球體或類球體，早在上世紀(jì)80年代，美國(guó)的微球技術(shù)就已經(jīng)成熟，第一個(gè)產(chǎn)品于1984年獲得了FDA批準(zhǔn)。因微球注射劑可大幅延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間、減少用藥次數(shù)、改善患者的順應(yīng)性的優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為藥物改良的一大方向，截止目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了近20個(gè)微球產(chǎn)品，藥物涉及納曲酮、亮丙瑞林、奧曲肽、生長(zhǎng)激素、米諾環(huán)素、曲普瑞林、帕瑞肽和利培酮等，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的微球產(chǎn)品如下表所示：
FDA批準(zhǔn)的微球產(chǎn)品
因?yàn)槲⑶蚓薮蟮呐R床優(yōu)勢(shì)，而又開(kāi)發(fā)難度高，微球產(chǎn)品幾乎沒(méi)有仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，雖然全球獲批上市的微球產(chǎn)品屈指可數(shù)，但總銷(xiāo)售額高達(dá)75億美元。美國(guó)是第一大微球市場(chǎng)，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了16個(gè)產(chǎn)品，總銷(xiāo)售額高達(dá)35億美元。不僅如此，相比一般的產(chǎn)品，微球幾乎是常青樹(shù)，納曲酮微球Vivitrol和亮丙瑞林微球Lupron已經(jīng)銷(xiāo)售了近30年，但銷(xiāo)售額規(guī)模依然堅(jiān)挺。
因?yàn)槲⑶騼?yōu)越的市場(chǎng)表現(xiàn)，很多公司都想分一杯羹。由于微球高度復(fù)雜，做到與參比制劑一致是極其困難的。常見(jiàn)的微球由PLGA（乳酸羥基乙酸共聚物）/PLA（聚乳酸）經(jīng)乳化法制成，但不同的PLGA/PLA組成（如分子量、比例），釋藥特征并不相同，另外，在制備過(guò)程中，攪拌速度的快慢通常決定了微球的粒徑大小，而粒徑也是決定釋放速度的關(guān)鍵因素。因?yàn)槲⑶虻某L(zhǎng)效釋放，一旦有輕微的差異，就很難做到一致，所以新微球產(chǎn)品大多以505b2通道進(jìn)行申報(bào)。然而505b2屬于新藥，需要從頭開(kāi)始做市場(chǎng)，如新產(chǎn)品相比原研產(chǎn)品沒(méi)有足夠的臨床優(yōu)勢(shì)，就很難做大市場(chǎng)。事實(shí)上，美國(guó)的微球市場(chǎng)高度集中于Lupron、Sandostatin、Trilstar、Risperdal Consta、Bydureon、Signifar等少數(shù)幾個(gè)產(chǎn)品，雖然近年來(lái)FDA也批準(zhǔn)了多個(gè)亮丙瑞林微球，但幾乎都沒(méi)有產(chǎn)生銷(xiāo)售額。
由于沒(méi)有足夠臨床優(yōu)勢(shì)的505b2難以突破銷(xiāo)售困局，近年來(lái)，又有人開(kāi)始嘗試申報(bào)仿制藥。在美國(guó)，仿制藥有優(yōu)先使用、優(yōu)先報(bào)銷(xiāo)的原則，只要價(jià)格比原研略低，就可以很快地替換原研藥的銷(xiāo)售份額。另外，因?yàn)镕DA開(kāi)通了CGT認(rèn)定，獲得該認(rèn)定的仿制藥不但可以享受180天的市場(chǎng)獨(dú)占期，還可以獲得優(yōu)先審評(píng)資格，另外還可以與FDA緊密溝通，避免走彎路。由于微球產(chǎn)品幾乎沒(méi)有仿制藥，新仿制藥幾乎都可以獲得CGT的認(rèn)定。為了鼓勵(lì)微球申報(bào)，F(xiàn)DA細(xì)化了標(biāo)準(zhǔn)和要求。除了與一般注射劑一樣要求Q1（配方組成）、Q2（各成分的組成比例）一致外，F(xiàn)DA還要求微球仿制藥企業(yè)必須提交體外體內(nèi)相關(guān)性（IVIVC）數(shù)據(jù)、開(kāi)發(fā)合理的體外釋放度測(cè)試方法（IVRT）、PLA/PLGA表征、基于PLA/PLGA仿真建模，F(xiàn)DA對(duì)微球產(chǎn)品的要求如下表所示：
FDA對(duì)微球產(chǎn)品的特殊要求
除了FDA的高要求，微球產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)還存在諸多的挑戰(zhàn)，例如粒徑的均勻性、一致性、無(wú)菌度和殘留溶劑控制，這些都是影響微球安全性的關(guān)鍵性因素，也是微球開(kāi)發(fā)中的難點(diǎn)。另外，微球產(chǎn)品的放大生產(chǎn)極其困難，設(shè)備、車(chē)間都需要按品種定制化，雖說(shuō)大部分微球都是使用乳化法制備的，但不同的API，所使用的溶劑系統(tǒng)并不相同，很難實(shí)現(xiàn)從A產(chǎn)品到B產(chǎn)品的技術(shù)自由復(fù)制。
利培酮微球 眾所周知，精神病治療周期長(zhǎng)，患者抗拒服藥，不按節(jié)律服藥的現(xiàn)象非常嚴(yán)重，特定情況下還要施加強(qiáng)制措施，患者順應(yīng)性非常差。2周一次的利培酮緩釋微球的上市，可以說(shuō)是精神病治療領(lǐng)域的一大突破。利培酮微球由Alkermes和楊森共同開(kāi)發(fā)，于2003年獲FDA批上市。全球市場(chǎng)方面，2011年銷(xiāo)售額達(dá)峰值15.8億美元，隨后下降。隨著帕利哌酮的逐漸走俏，利培酮微球的市場(chǎng)份額正在被納米晶替代。IMS數(shù)據(jù)顯示，利培酮微球2021年的全球銷(xiāo)售額為6.04億美元，市場(chǎng)處于逐漸萎縮的狀態(tài)。利培酮微球的市場(chǎng)主要還是集中在美國(guó)，中國(guó)營(yíng)銷(xiāo)并不成功，僅為29萬(wàn)美元。如今綠葉的利培酮微球已經(jīng)獲批，該產(chǎn)品是否能夠改寫(xiě)利培酮微球的市場(chǎng)現(xiàn)狀值得期待。
納曲酮微球 納曲酮微球由Alkermes和Cephalon共同開(kāi)發(fā)，1984年獲批上市，用于治療阿片類物質(zhì)依賴癥患者的復(fù)發(fā)。如使用普通片劑，須每日50mg，連續(xù)服用半年，患者順應(yīng)性很差，而納曲酮微球只需一個(gè)月注射一次，提高的順應(yīng)性的同時(shí)改善了肝毒性事件的發(fā)生。市場(chǎng)方面，IMS數(shù)據(jù)顯示，Vivitrol在2021年的全球銷(xiāo)售額為4.61億美元，但該產(chǎn)品僅在美國(guó)、拉美和歐洲少數(shù)幾個(gè)國(guó)家銷(xiāo)售，產(chǎn)品的銷(xiāo)售額主要還是來(lái)自美國(guó)。
亮丙瑞林微球 亮丙瑞林最早由武田開(kāi)發(fā)，商品名為L(zhǎng)euplin，美國(guó)文號(hào)持有人是艾伯維，商品名為L(zhǎng)upron Depot。亮丙瑞林微球可用于前列腺癌姑息治療、子宮內(nèi)膜異位癥、青少年性早熟、輔助生殖（降調(diào)），不同的適應(yīng)癥，一般使用不同規(guī)格、不同釋放速度的產(chǎn)品。亮丙瑞林是全球第一大微球產(chǎn)品，2021年的全球銷(xiāo)售額高達(dá)25.8億美元，其中Lupron和Enantone銷(xiāo)售額為17.6億美元，其余的產(chǎn)品為8.2億美元。與國(guó)際市場(chǎng)不同的是，我國(guó)的亮丙瑞林微球以每月一針的產(chǎn)品為主，銷(xiāo)售額主要來(lái)自輔助生殖，目前兩大國(guó)產(chǎn)微球都只有3.75mg規(guī)格，麗珠銷(xiāo)售額為2.43億美元，博恩特銷(xiāo)售額為1.69億美元，其余的全部來(lái)自武田（1.24億美元）。雖然武田的抑那通擁有11.3mg規(guī)格，但銷(xiāo)售額僅為4450萬(wàn)美元，也就是說(shuō)，我國(guó)亮丙瑞林在前列腺癌姑息治療方面的處方并不多，或許是處方量都被戈舍瑞林植入劑強(qiáng)占了吧。
曲普瑞林微球 曲普瑞林微球由Debiopharma開(kāi)發(fā)，美國(guó)商品名是Trelstar，文號(hào)持有人是艾爾建，其它地區(qū)商品名為Decapeptyl，文號(hào)持有人是Ipsen。曲普瑞林微球的適應(yīng)癥與亮丙瑞林相似，療效最長(zhǎng)也可維持24周。市場(chǎng)方面，2012年銷(xiāo)售額達(dá)峰值5.1億美元。IMS數(shù)據(jù)顯示全球曲普瑞林微球市場(chǎng)為7.53億美元，雖然新上市了多個(gè)產(chǎn)品，但銷(xiāo)售額依然主要來(lái)自Decapeptyl、Trelstar和Diphereline，三大產(chǎn)品已經(jīng)占據(jù)了7.2億美元的市場(chǎng)，其他幾個(gè)微球產(chǎn)品的銷(xiāo)售額幾乎都是名不見(jiàn)經(jīng)傳。國(guó)內(nèi)方面，2021年銷(xiāo)售額為1.55億美元。
艾塞那肽微球 艾塞那肽是一種GLP-1類似物，具有降糖效果顯著、副作用小的特點(diǎn)，但其平均終末半衰期只有2.4小時(shí)，須一天2次長(zhǎng)期注射給藥。頻繁地打針，使患者又愛(ài)又恨，艾塞那肽微球的上市，不但改善了患者的順應(yīng)性問(wèn)題，而且提升了降糖效果。艾塞那肽微球由Alkermes和Amylin共同開(kāi)發(fā)，是一種PLGA微球，商品名為Bydureon，Bydureon 于2012年上市，2015年的全球銷(xiāo)售額已達(dá)5.8億美元，IMS數(shù)據(jù)顯示，Bydureon 2021年的銷(xiāo)售額為9.06億美元，但中國(guó)市場(chǎng)開(kāi)拓并不成功，僅為18萬(wàn)美元。
奧曲肽微球 奧曲肽是一種生長(zhǎng)抑素類似物，是肢端肥大癥、胃腸胰分泌腫瘤的特效藥物，但奧曲肽與其他多肽藥物一樣，生物半衰期非常短（消除半衰期只有1.7-1.9小時(shí)），須一天注射三次，而且是長(zhǎng)期給藥，患者順應(yīng)性非常差。奧曲肽PLGA微球的上市，將給藥周期延長(zhǎng)至4周，優(yōu)勢(shì)不言而喻。奧曲肽微球是諾華的拳頭產(chǎn)品之一，商品名為Sandostatin Lar，中文名譯作善龍。市場(chǎng)方面， 諾華的奧曲肽銷(xiāo)售一直都比較穩(wěn)定，幾乎維持在15-17億美元之間，其中微球產(chǎn)品占據(jù)90%左右，2021年奧曲肽微球總銷(xiāo)售額為14.3億美元。奧曲肽微球在中國(guó)市場(chǎng)的開(kāi)拓也不是很成功（可能是因?yàn)樘F），2021年銷(xiāo)售額僅為3600萬(wàn)美元。我國(guó)奧曲肽市場(chǎng)雖然比較大，但主要是用于消化道止血，真正用于肢端肥大癥、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的處方并不多。
帕瑞肽微球 帕瑞肽微球由諾華開(kāi)發(fā)，商品名為Signifor Lar，2014年12月15日獲批，用于不適合手術(shù)治療或尚未治愈以及第一代生長(zhǎng)抑素類似物控制不佳的肢端肥大癥。帕瑞肽微球主打的也是緩釋，給藥周期是4周一次，截至目前，該產(chǎn)品一直未公開(kāi)過(guò)銷(xiāo)售額，IMS數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品在2021年的銷(xiāo)售額僅為5700萬(wàn)美元。
微球的優(yōu)點(diǎn)是臨床優(yōu)勢(shì)大，生物相容性好，是很多多肽產(chǎn)品改良的理想選擇，但微球這種載藥技術(shù)弊端也很多，一是技術(shù)過(guò)于復(fù)雜，控制難度較高，二是載藥量非常有限（僅適用于小劑量藥物），大大限制了它的應(yīng)用。近年來(lái)，美國(guó)又新發(fā)展起來(lái)了多種超長(zhǎng)效載藥技術(shù)，如納米晶注射混懸液、PLGA凝膠等，這些載藥技術(shù)相比微球的優(yōu)勢(shì)是載藥劑量更大，生產(chǎn)工藝可控性更高，尤其是納米晶，應(yīng)用前景非常廣闊。而注射PLGA凝膠，雖然也具有以上優(yōu)勢(shì)，但缺陷是需要使用N-甲基吡咯烷酮作為溶劑。市場(chǎng)方面，IMS數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)2021年的微球市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)7.4億美元，市場(chǎng)體量雖然不錯(cuò)，但主要是依賴輔助生殖撐起來(lái)的，而且輔助生殖的市場(chǎng)已經(jīng)接近飽和，增量的空間已不大。而輔助生殖以外的其它領(lǐng)域，多年來(lái)都沒(méi)有把市場(chǎng)做起來(lái)，未來(lái)想快速做大也沒(méi)那么容易。綜上，微球這種載藥技術(shù)，天花板非常顯而易見(jiàn)，只適合少數(shù)企業(yè)玩……
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