一、潔凈級別
1. 無菌藥品生產(chǎn)所用潔凈區(qū)有四個級別，各級別具體標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定見GMP無菌藥品附錄第九條至第十一條。
以下列舉無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境示例：
A級：進行高風(fēng)險操作的關(guān)鍵區(qū)域（例如，無菌生產(chǎn)線，灌裝區(qū)，膠塞加料盤，敞口內(nèi)包裝或在初始氣流保護下進行無菌連接）。通常情況下，這種條件是通過局部氣流保護實現(xiàn)的，例如RABS或隔離器內(nèi)的單向流操作臺。應(yīng)證明并確認(rèn)整個A級區(qū)的單向流維護狀態(tài)。應(yīng)通過廠房、設(shè)備、工藝和程序性設(shè)計盡量減少操作人員對A級區(qū)的直接干預(yù)（例如，不使用隔離器和手套箱技術(shù)作為保護）。
B級：對于無菌制備和灌裝，這是A級的背景潔凈室（非隔離器）。應(yīng)持續(xù)監(jiān)測壓差。在使用隔離器技術(shù)的情況下可考慮低于B級的潔凈室。
C級和D級：在無菌灌裝的無菌藥品的生產(chǎn)中執(zhí)行不太關(guān)鍵步驟或作為隔離器的背景的潔凈室。也可用于終端滅菌產(chǎn)品的制備/灌裝。（歐盟GMP 附錄1 4.4）
二、潔凈級別確認(rèn)
1. 用于生產(chǎn)無菌藥品的潔凈室和潔凈空氣設(shè)備如單向流系統(tǒng)（UDAF）、限制進入屏障系統(tǒng)（RABS）和隔離器，應(yīng)根據(jù)所需環(huán)境特性進行確認(rèn)。生產(chǎn)操作需要在適當(dāng)潔凈度級別的環(huán)境中進行，以降低粒子或微生物污染產(chǎn)品或物料的風(fēng)險。潔凈室確認(rèn)（包括定級）應(yīng)明確區(qū)別于環(huán)境監(jiān)測。（歐盟GMP 附錄1 4.23）
2. 潔凈室分級，應(yīng)在“靜態(tài)”和“動態(tài)”狀態(tài)下進行。
①“靜態(tài)”是指所有公共設(shè)施（包括所有正常運行的 HVAC）已安裝完成、主生產(chǎn)設(shè)備按規(guī)定安裝并待機、并且無人員在場的狀態(tài)。
②“動態(tài)”是指潔凈室安裝完成，HVAC系統(tǒng)全面運行，設(shè)備已安裝且按生產(chǎn)商規(guī)定的運行模式運行，允許最多人數(shù)在現(xiàn)場執(zhí)行或模擬日常操作的狀態(tài)。
③ 在分級期間應(yīng)確定“自凈”周期（指導(dǎo)值為小于20分鐘）。（歐盟GMP 附錄1 4.29）
3. 潔凈室和潔凈空氣設(shè)備應(yīng)按照制定的程序進行定期再確認(rèn)。再確認(rèn)程序應(yīng)至少包括微生物和懸浮粒子濃度測定、終端過濾器完整性測試、風(fēng)量測試、壓差測試。A 級區(qū)還應(yīng)進行空氣流速測試。A級和B級區(qū)的再確認(rèn)最長時間間隔為6個月。C級和D級區(qū)的再確認(rèn)最長時間間隔為12個月。在糾正設(shè)備或設(shè)施偏差后，或設(shè)備、設(shè)施或工藝的變更后，還應(yīng)進行再確認(rèn)。（（歐盟GMP 附錄1 4.32）
三、人流與物流
1. 潔凈室應(yīng)合理設(shè)計，以實現(xiàn)區(qū)域內(nèi)物料、產(chǎn)品和人員的有序流動和控制?？茖W(xué)規(guī)劃設(shè)備的位置，以最大程度地減少人員、產(chǎn)品和物料流的交叉。（日本指導(dǎo)原則：6.1-3；FDA2004指導(dǎo)原則）
2. 設(shè)備和物料進出潔凈室和關(guān)鍵區(qū)域的轉(zhuǎn)移是潛在的最大污染源之一。所有可能導(dǎo)致潔凈室的潔凈度受影響的活動均應(yīng)進行評估；如果無法消除影響，則應(yīng)采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧?。（歐盟GMP 附錄1 4.10）
3. 物料、設(shè)備和部件應(yīng)單向傳送進入無菌生產(chǎn)區(qū)域，物品應(yīng)盡可能通過嵌入墻體的雙端滅菌器 （例如，雙扉高壓滅菌器或隧道烘箱）滅菌后傳遞。如果無法在傳送時滅菌，則應(yīng)采取其他避免引入污染的措施（例如有效的傳送消毒、隔離器的快速轉(zhuǎn)移系統(tǒng)、氣體或液體除菌過濾）并驗證。生產(chǎn)期間及表面滅菌后，應(yīng)盡量減少物料進入。（歐盟GMP 附錄1 4.11）
四、氣鎖設(shè)計
物料和人員在不同級別之間流轉(zhuǎn)的位置應(yīng)設(shè)計并使用氣鎖來提供物理隔離，最大程度減少不同區(qū)域的微生物和微粒污染。人流與物流所用氣鎖盡可能分開，如無法實現(xiàn)，則應(yīng)考慮制定規(guī)程錯時使用。氣鎖應(yīng)采用經(jīng)過濾的空氣進行有效風(fēng)淋。氣鎖的最后一段在“靜態(tài)”下應(yīng)與進入的潔凈室具有相同潔凈級別。（歐盟GMP 附錄1 4.12；日本指導(dǎo)原則6.1-24、26、27）
氣鎖設(shè)計要求如下：
人員氣鎖：用于人員進入更高級別潔凈室的區(qū)域。即使區(qū)域之間的潔凈度相同，如果存在原料和藥品交叉污染的風(fēng)險，也應(yīng)根據(jù)潛在風(fēng)險設(shè)置額外的更衣室。應(yīng)留出足夠的空間用于更衣、存放衣服以及處理用過的衣服和其他材料。
物料氣鎖：用于物料和設(shè)備轉(zhuǎn)運。僅允許包含在已批準(zhǔn)清單中且經(jīng)過轉(zhuǎn)移驗證的物料和設(shè)備通過氣鎖轉(zhuǎn)移進入A 級區(qū)或B 級區(qū)。預(yù)計用于 A 級區(qū)的設(shè)備和物料通過 B 級區(qū)轉(zhuǎn)移時應(yīng)受到保護。任何未獲批物品需要轉(zhuǎn)移時應(yīng)作為例外獲得批準(zhǔn)后才可進行。物料或設(shè)備從較低等級別或未分級區(qū)到較高級別潔凈室的轉(zhuǎn)移應(yīng)依據(jù)其風(fēng)險進行清潔和消毒。（歐盟GMP 附錄1 4.12；日本指導(dǎo)原則6.1-28）
應(yīng)有措施防止同時打開通道和氣鎖（物料及人員）的兩道門，對于通向A級區(qū)和B級區(qū)的氣鎖，應(yīng)采用互鎖系統(tǒng)。對于通向C級區(qū)和D級區(qū)的氣鎖，應(yīng)至少采用視覺和/或聽覺報警系統(tǒng)。如果需要保持區(qū)域隔離，應(yīng)確定在互鎖門的關(guān)閉和打開之間的時間延遲。（歐盟GMP 附錄1 4.13；；日本指導(dǎo)原則6.1-25）
五、壓差控制
1. 潔凈室應(yīng)采用過濾送風(fēng)，以在所有操作條件下維持相對于較低級別背景環(huán)境的正壓和/ 或正向氣流。不同級別的相鄰房間應(yīng)保持至少 10Pa 壓差（指導(dǎo)值））。要特別注意對關(guān)鍵區(qū)域的保護。（歐盟GMP 附錄1 4.14；日本指導(dǎo)原則；FDA2004指導(dǎo)原則）
2. 在有些情況下，無菌生產(chǎn)加工室與鄰近潔凈室為同一潔凈級別，其間也應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐峁┯行У姆指?，有非潔凈室鄰近無菌生產(chǎn)加工室的，無菌生產(chǎn)加工室應(yīng)在所有時間保持至少 12.5Pa 壓差以防止污染。（FDA2004指導(dǎo)原則：IV-C）
3. 潔凈室和/或隔離器之間應(yīng)安裝壓差計，并確定壓差設(shè)置點及其關(guān)鍵程度，關(guān)鍵的壓差點應(yīng)進行連續(xù)監(jiān)測和記錄，其它壓差點則應(yīng)定期監(jiān)測和記錄。應(yīng)設(shè)置報警系統(tǒng)，以及時提醒和警告操作人員出現(xiàn)送風(fēng)失敗或壓差降低等問題。應(yīng)有規(guī)程概述報警時應(yīng)采取的措施，報警信號不應(yīng)在未經(jīng)評估的情況下被覆蓋。如果設(shè)置了報警延遲，應(yīng)進行評估和論證。（歐盟GMP 附錄1 4.16；日本指導(dǎo)原則）
六、氣流組織
1. 應(yīng)通過合適的采暖、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）的設(shè)計、安裝和管理，保證潔凈室空氣維持在適當(dāng)?shù)乃?。（日本指?dǎo)原則7.2,6）
2. 關(guān)鍵區(qū)域（A 級區(qū)）的氣流應(yīng)是單向的，并以足夠的流速均勻分布，以迅速清除空氣中的顆粒物。應(yīng)避免從相鄰區(qū)域產(chǎn)生逆流進入核心區(qū)，以防止污染。單向流系統(tǒng)建議的平均流速為 0.45m/s±20%。根據(jù)隔離器系統(tǒng)的類型或用途，可能適合更低的流速。流速改變可能影響氣流模式，應(yīng)定期監(jiān)測氣流流速。（日本指導(dǎo)原則7.2.2-5；FDA2004指導(dǎo)原則）
3. 潔凈室和潔凈室內(nèi)的氣流模式應(yīng)可視化（例如煙霧測試），以證明空氣沒有從較低級別區(qū)域進入到較高級別區(qū)域氣流?？梢暬芯繎?yīng)與空氣流速測量相關(guān)聯(lián)。研究應(yīng)在靜態(tài)和動態(tài)下執(zhí)行（例如，模擬操作員干預(yù)），研究視頻應(yīng)保留。在制訂環(huán)境監(jiān)測計劃時，應(yīng)考慮氣流可視化研究的結(jié)果。氣流模式改變或可能發(fā)生改變時應(yīng)重新驗證。應(yīng)通過評估潔凈室內(nèi)產(chǎn)品污染的概率確定適當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)，以保持空氣潔凈度。通常推薦 B 級區(qū)的換氣次數(shù)為每小時 30次， C級區(qū)為每小時20次。換氣次數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測。（歐盟GMP 附錄1 4.15；日本指導(dǎo)原則7.2.2-7）
4. 應(yīng)控制氣流不要上升，防止地板上的灰塵和細菌污染環(huán)境。確保氣流向下最常見的方法， 是在天花板附近安裝進風(fēng)口，在地板附近安裝出風(fēng)口。應(yīng)評估人員移動產(chǎn)生的湍流對環(huán)境潔凈度的影響，并將評估結(jié)果反映在相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中。（日本指導(dǎo)原則7.2.2-7）
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