一、雜質(zhì)的分類與基本概念
按理化性質(zhì)可分為以下幾類：
包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，可能是已知的或者未知的，通常稱為有關(guān)物質(zhì)，有關(guān)物質(zhì)又可分為工藝雜質(zhì)與降解雜質(zhì)，工藝雜質(zhì)主要為工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括起始物料、反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等；降解雜質(zhì)主要由藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、高溫、開環(huán)、聚合等，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)。
2）無機雜質(zhì)：
在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中帶入的無機物，通常是已知的。
3）殘留溶劑：
是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑的殘留，一般具有已知毒性。
二、雜質(zhì)產(chǎn)生的主要因素
1）制備過程產(chǎn)生
工藝、輔料等不同產(chǎn)生不同雜質(zhì)，如鹽酸普魯卡因注射劑高溫滅菌過程可能水解為對氨基苯甲酸等，所以在中國藥典中原料藥不要求該項檢查，而注射劑中要求該項檢查。
如苯磺酸氨氯地平片處方中采用乳糖為輔料，并存在濕法制粒及粉末直接壓片2種生產(chǎn)工藝，由于苯磺酸氨氯地平結(jié)構(gòu)中含有伯氨基，可與乳糖的羰基縮合發(fā)生褐變反應(yīng)，生成氨氯地平乳糖加合物，貯存期片劑的性狀可由白色漸變至淺褐色。
2）貯藏過程產(chǎn)生
因保管或貯藏因素、或外界環(huán)境影響、或微生物作用可能發(fā)生水解、氧化、異構(gòu)體、聚合、潮解、霉變等變化而產(chǎn)生雜質(zhì)。
如酯、內(nèi)酯、酰胺、環(huán)酰胺及苷類藥物吸濕易水解，如阿托品可水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。尤其是酸、堿性條件下或溫度高時。
具有酚羥基、巰基、亞硝基、醛基及長鏈共軛雙鍵等結(jié)構(gòu)的藥物，在空氣中易氧化，使藥物降效、失效，甚至產(chǎn)生毒性。如乙醚在日光、空氣及水分等作用下易氧化分解為醛及有毒的過氧化物。
3）藥物本身的結(jié)構(gòu)因素
如降血糖藥那格列奈，含反式4-異丙基環(huán)已酸與4-苯丙氨酸鍵合的結(jié)構(gòu)基元，若其中的4-異丙基環(huán)已酸為順式或苯丙氨酸為L-型則無活性或活性達(dá)不到臨床療效。雙羥萘酸噻嘧啶順式體的驅(qū)蟲效果僅為反式體的1/60。
4）物料引入
如含乳糖的輔料與主成分含-NH2結(jié)構(gòu)，常常產(chǎn)生乳糖加合物雜質(zhì)；抗尿失禁藥鹽酸度洛西汀中2個雜質(zhì)是因API分別與輔料中的少量琥珀酸和苯二酸反應(yīng)生成。
5）設(shè)備、包材等引入
設(shè)備中引入的雜質(zhì)常見的為元素雜質(zhì)，但是一些特殊的藥物在接觸不銹鋼后會產(chǎn)生降解雜質(zhì)，如苯磺酸氨氯地平在溶出試驗過程中采用不銹鋼的取樣針和攪拌槳就容易使API降解，產(chǎn)生新的雜質(zhì)。
同時包材對于液體制劑質(zhì)量的影響較大，不同來源的包材在與液體制劑接觸過程中易使API降解或者直接引入API中沒有的雜質(zhì)，包材上的油墨也可能遷移至藥液中，產(chǎn)生新的雜質(zhì)，所以液體制劑對包材引入的雜質(zhì)研究尤為重要。
基于雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑，我們可以從以下幾方面，對藥品的雜質(zhì)譜進(jìn)行充分分析：
三、雜質(zhì)譜分析
1）基于合成路線進(jìn)行分析
原料藥的選擇對于仿制藥來說至關(guān)重要，直接影響到了藥品的質(zhì)量，我們應(yīng)該學(xué)會從原料藥的合成路線出發(fā)，對原料藥中可能引入的雜質(zhì)進(jìn)行充分分析，示例如下：
以馬來酸依那普利為例進(jìn)行說明，簡略合成路線見下圖，以L-丙氨酸為原料，經(jīng)酯化、加成、催化氫化、成酰胺等多步反應(yīng)制備馬來酸依那普利原料藥。在成品的合成路線中會產(chǎn)生副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等，我們可以通過原料藥的雜質(zhì)控制策略了解到更多的雜質(zhì)信息，進(jìn)一步評估由原料藥引入的雜質(zhì)。
2）基于官方機構(gòu)或各國藥典進(jìn)行分析
仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常能在各國藥典或官方機構(gòu)中查詢到，我們可以通過藥典對于雜質(zhì)的控制進(jìn)一步了解仿制藥的雜質(zhì)情況?？蛇M(jìn)行如下匯總：
如某品種BP藥典中規(guī)定了雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G、H等8個雜質(zhì)，其中原料藥中均將這8個雜質(zhì)作為特定雜質(zhì)控制，制劑藥僅控制了雜質(zhì)1與雜質(zhì)E，由此可推測雜質(zhì)A、B、C、D、F、G、H為工藝雜質(zhì)；雜質(zhì)1為制劑中的降解雜質(zhì)；雜質(zhì)E既是工藝雜質(zhì)也是降解雜質(zhì)。ChP藥典中僅規(guī)定了雜質(zhì)E，其他各國藥典暫無收錄。
由上信息收集可知，BP藥典中8個雜質(zhì)基本涵蓋了本品在常用制備工藝條件下可能出現(xiàn)的雜質(zhì)，也為我們后續(xù)制劑雜質(zhì)的研究提供重要的參考依據(jù)。
上述信息收集完后，需通過試驗對仿制藥的雜質(zhì)譜進(jìn)行實際考察，主要考察的內(nèi)容詳見“四、仿制藥中雜質(zhì)的研究”。
四、仿制藥中雜質(zhì)的研究
1）分析方法的確定
根據(jù)原料藥引入的雜質(zhì)與藥典收錄的雜質(zhì)，配制雜質(zhì)定位與混合雜質(zhì)分離度溶液進(jìn)行測定方法的考察，保證方法有一定的檢出能力與靈敏度，確定方法后進(jìn)行制劑的雜質(zhì)譜研究。
如EP藥典中收錄的某品種，該測定方法基本能保證各雜質(zhì)有效檢出且分離度良好。
2）制劑中所含雜質(zhì)的確定
測定多批次的制劑，根據(jù)雜質(zhì)定位確定制劑中所含的雜質(zhì)種類。
3）制劑中降解雜質(zhì)的研究
工藝雜質(zhì)一般由原料藥引入，在制劑中無增長趨勢，所以制劑中一般不對工藝雜質(zhì)進(jìn)行控制，降解雜質(zhì)為制劑主要的研究對象。了解降解雜質(zhì)的降解途徑對制劑工藝、貯存與運輸?shù)扔兄匾囊饬x，一般從以下方面進(jìn)行研究：
強制降解實驗（光、酸、堿、氧化、高溫）
影響因素（光、濕、熱）
穩(wěn)定性考察（加速、長期）
對試驗過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行信息收集，如下表：
備注：*表示產(chǎn)生的有機雜質(zhì)。#原料藥內(nèi)控特定有機雜質(zhì)指標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定要檢測并有特定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的有機雜質(zhì)；原料藥內(nèi)控非特定有機雜質(zhì)指標(biāo)準(zhǔn)中其限度在總認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)中控制而不單獨控制的有機雜質(zhì)(即通過工藝路線推斷及各國藥典收載，但未按特定有機雜質(zhì)收載至質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一類有機雜質(zhì)）。
由上表可知，藥典標(biāo)準(zhǔn)收錄了雜質(zhì)A~L，原料藥中將雜質(zhì)A~F作為特定雜質(zhì)控制，其他均按未知單雜控制，由此可推斷雜質(zhì)G~L在原料藥中降解程度很小或者根據(jù)合成路線不會產(chǎn)生這些雜質(zhì)；再根據(jù)制劑的穩(wěn)定性研究情況，可知雜質(zhì)B、C、E、K為降解雜質(zhì)，其中雜質(zhì)B、C、E在原料中也作為特定雜質(zhì)控制，推測為API自身結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的降解；而雜質(zhì)K在原料藥中作為非特定雜質(zhì)控制，而制劑中存在較明顯的降解，推測為API在輔料作用下或者制劑工藝過程中產(chǎn)生。綜上分析，制劑中將雜質(zhì)A~F與雜質(zhì)K進(jìn)行定量研究，并將雜質(zhì)B、C、E、K作為特定雜質(zhì)控制，其他均作為未知單雜控制。
4）制劑中雜質(zhì)限度的制定
仿制藥的雜質(zhì)限度一般根據(jù)各國藥典標(biāo)準(zhǔn)或參比制劑的質(zhì)量進(jìn)行制定，示例如下：
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