引言
在開始注射劑項目研發(fā)生產(chǎn)前，系統(tǒng)的處方前研究必不可少，詳細而全面的處方前研究會讓大家少走很多彎路，如（1）參比制劑停產(chǎn)或退市了，（2）項目進行到一半才知道要做臨床試驗，（3）原輔料投錯了量，等等。
今天，咱們就一起來通過（1）藥品基本情況，（2）參比制劑/國內(nèi)上市制劑/原輔料基本情況，（3）注冊分類、參比制劑及是否需要臨床研究這三方面來系統(tǒng)的了解下處方前研究。
注射劑項目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析是以仿制藥舉例論述的，創(chuàng)新藥在諸多方面亦可參考。
一、藥品基本概況
1、國內(nèi)外研發(fā)歷史
1.1國外研發(fā)歷史
YYDS是三菱化學(xué)公司和神戶大學(xué)岡本浩助教授于1978年合成的世界上第一種選擇性抗凝血酶藥物，在1990 年1月，用于“慢性動脈閉塞《伯格氏病/阻塞性動脈粥樣硬化》”這一重要性適應(yīng)癥批準后被重視，于1990 年6月由日本田邊三菱株式會社研發(fā)上市了YYDS注射液，后續(xù)于2000年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市， 2001年獲韓國和加拿大批準上市，2002年獲中國批準進口上市。
2005年3月，在YYDS注射液（XXml:XXmg）基礎(chǔ)上，日本田邊三菱株式會社進行小規(guī)格的配方開發(fā)，成功研發(fā)了（Xml：Xmg）規(guī)格，該規(guī)格處方比原處方具有更高的濃度，于2005 年 7 月，以YYDS注射液（Xml：Xmg）獲批上市。隨后于2006 年3月，日本田邊三菱株式會社YYDS注射液（XXml:XXmg）規(guī)格非質(zhì)量原因停產(chǎn)，停產(chǎn)原因不詳。
1.2國內(nèi)研發(fā)歷史
天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司于2005年5月在國內(nèi)率先上市YYDS注射液（XXml:XXmg），博瑞制藥（蘇州）有限公司于2022年3月在國內(nèi)上市YYDS注射液（Xml：Xmg），隨后國內(nèi)多家制藥企業(yè)開啟了仿制追逐之路。
2、銷售情況（統(tǒng)計至少近5年的數(shù)據(jù)）
（1）全球銷售情況；
（2）國內(nèi)醫(yī)院銷售情況；
（3）社會面銷售情況（非處方藥重點關(guān)注）；
（4）各公司銷售占比；
3、重點關(guān)注
查詢YYDS注射液（XXml:XXmg）及（Xml:Xmg）國內(nèi)外研發(fā)歷史，是為了了解該品種的研發(fā)上市歷史沿革，重點關(guān)注原研制劑出現(xiàn)停產(chǎn)、退市等情況，一定要深究其根本原因，避免因為原研制劑由于質(zhì)量原因?qū)е碌耐．a(chǎn)、退市使自身的仿制進度中斷，這樣可以提前避免這種風(fēng)險的出現(xiàn)。
查詢YYDS注射液（Xml:Xmg）國內(nèi)研發(fā)進度及銷售占比情況，根據(jù)自身研發(fā)進度及該產(chǎn)品線在市場的占有率，提前推算出該品種未來的銷售情況，確定是否立項該品種。
4、資料收集途徑
（1）https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫，很全面，90%以上的資料都有）
（2）https://xueshu.baidu.com/（百度學(xué)術(shù)，查制劑文獻資料等）
（3）https://www.baidu.com/（百度，查上市歷史、銷售數(shù)據(jù)等）
（4）https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市藥品數(shù)據(jù)庫，查處方、說明書等）
（5）drugfuture 藥物在線-快捷藥物信息平臺-DrugFuture數(shù)據(jù)在線-藥物數(shù)據(jù)
（6）FDA橙皮書www.accessdata.fda.gov/（查詢FDA認可的參比制劑信息）
（7）EMA https://www.ema.europa.eu（查詢歐盟集中審評的藥品資料）
（8）HMA www.drugfuture.com/hma（查詢歐盟成員審評的藥品資料）
二、參比制劑/國內(nèi)上市制劑/原輔料基本情況
1、參比制劑
2、國內(nèi)外上市進度
3、資料收集途徑
（1）https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫，很全面，90%以上的資料都有）
（2）https://xueshu.baidu.com/（百度學(xué)術(shù)，查制劑的文獻資料等）
（3）https://www.baidu.com/（百度，查上市歷史、銷售數(shù)據(jù)等）
（4）https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市藥品數(shù)據(jù)庫，查處方、說明書等）
（5）https://db.ouryao.com/（中國藥典、法規(guī)及標準，查藥品及檢測標準等）
（6）https://www.cde.org.cn/（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，查原輔料上市信息及指導(dǎo)原則等）
（7）https://www.canbigou.com/directory.html（參比購，查參比制劑目錄）
（8）https://www.drugfuture.com/fda/（美國FDA藥品數(shù)據(jù)庫(U.S. FDA Drugs Database)，查處方、說明書等）
（9）https://www.drugfuture.com/ema/（歐盟EMA藥品數(shù)據(jù)庫，查處方、說明書等）
（10）https://drugx.cn/（藥研導(dǎo)航，查各國藥監(jiān)局及藥典等）
三、注冊分類、參比制劑及是否需要臨床研究
1、注冊分類
2、原研制劑及參比制劑
3、是否需要臨床研究
4、資料收集途徑
（1）https://wbca.cde.org.cn/wbca/ （參比制劑備案平臺，備案參比制劑）；
（2）http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html（藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，查詢臨床試驗登記情況）；
（3）https://www.cde.org.cn/zdyz/index（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，查指導(dǎo)原則，關(guān)注最新注冊分類及臨床試驗要求）；
（4）《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（關(guān)注注冊分類及臨床試驗要求）；
（5）https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫，查說明書，關(guān)注生物利用度）；
四、總結(jié)
2021年11月，NMPA發(fā)補《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》在行業(yè)內(nèi)引起了廣泛的關(guān)注，其中最重要的思路是相對于傳統(tǒng)方法設(shè)定的限度（千分之一最低日劑量、10ppm、半數(shù)致死量LD50）來說，PDE值在評估清潔殘留數(shù)據(jù)時更具科學(xué)性和優(yōu)勢，改變了大家傳統(tǒng)的認知。
《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》中規(guī)定了四類風(fēng)險需要專用設(shè)施或設(shè)備進行生產(chǎn)，所以，在項目研發(fā)前進行生產(chǎn)線適用性考察是必不可少的。
五、共線生產(chǎn)法規(guī)
1、強制專線情況
《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》中規(guī)定了持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當按照法律法規(guī)要求，綜合考慮藥品的特性、生產(chǎn)過程、預(yù)定用途、廠房設(shè)施與設(shè)備等因素，評估多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性，并形成共線生產(chǎn)可行性報告。
當藥品具有如下風(fēng)險時，需要專用設(shè)施或設(shè)備進行生產(chǎn)：
（1）法律法規(guī)、國家標準明確使用專用設(shè)施或設(shè)備的（例如：高致敏藥品、性激素類避孕藥等）；
（2）毒理學(xué)評價得出的科學(xué)數(shù)據(jù)不支持交叉污染風(fēng)險可控的；
（3）毒理學(xué)評價得到的相關(guān)殘留限度不能通過已驗證的分析方法檢出的；
（4）污染和交叉污染風(fēng)險不能通過操作過程和/或技術(shù)措施得到充分控制的。
2、是否能夠共線情況
（1）化藥與生物藥、化藥與中藥最好不要共線；
（2）最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品共線，可以共線，需要按照非最終滅菌產(chǎn)品共線進行過程管理；
（3）某些激素類、細胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線
①生產(chǎn)性激素類避孕藥品，必須使用專用設(shè)施；
②某些激素類、細胞毒類、高活性化學(xué)藥品最好階段生產(chǎn)；
3、根據(jù)OEL評估能否共線
查詢參比制劑安全說明書，確定產(chǎn)品OEL，根據(jù)產(chǎn)品OEL評估是否能共線。
4、根據(jù)ATC分類評估是否能夠共線
依據(jù)產(chǎn)品ATC分類及上述信息，確定產(chǎn)品是否能共線生產(chǎn)，若不能則改用專線或使用一次性技術(shù)進行生產(chǎn)。
六、計算產(chǎn)品的基于健康的暴露限度（HBEL）
1、毒理數(shù)據(jù)收集
在藥品研發(fā)前期，要充分收集產(chǎn)品毒理學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)，如急性毒性試驗、長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗、過敏性試驗等的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，用于計算基于健康的暴露限度（HBEL）。
收集原輔料的溶解性等理化性質(zhì)，用于指導(dǎo)清潔方法的開發(fā)。
2、HBEL的計算方法
3、數(shù)據(jù)分析
七、確定生產(chǎn)線
1、自有產(chǎn)線
根據(jù)上述信息，確定了不需要專線生產(chǎn)，可以使用自有產(chǎn)線，需考察自有產(chǎn)線相關(guān)信息，如：
2、委托生產(chǎn)
根據(jù)上述信息，確定了不需要專線生產(chǎn)，自己若沒有相應(yīng)產(chǎn)線，則需要考慮委托生產(chǎn)，除考察“1、 自有產(chǎn)線”相關(guān)信息外，還需考察，如：（1）該公司倉庫物料管理系統(tǒng)，（2）QC檢測適用性，（3）員工專業(yè)性，（4）資料合規(guī)性，等等，更需要熟悉產(chǎn)品的制劑、分析、質(zhì)保等多部門實地考察。
3、需專用產(chǎn)線
3.1專用產(chǎn)線
根據(jù)上述信息，確定了需要專線生產(chǎn)，考察項目同 “1、自有產(chǎn)線”相關(guān)信息一致。
3.2一次性使用技術(shù)
根據(jù)上述信息，確定了需要專線生產(chǎn)，該產(chǎn)品附加值高、批次少，公司從成本出發(fā)決定使用一次性使用技術(shù)。
一次性使用技術(shù)也稱可拋棄型技術(shù)，是在整個系統(tǒng)中和藥品接觸部分采用了一次性使用的部件，這些部件在一次或幾次的使用后作拋棄處理。
使用一次性使用技術(shù)，需要用戶方、設(shè)計方、供應(yīng)商多方充分溝通交流，根據(jù)實際廠房布局及要求，充分考慮工藝風(fēng)險，設(shè)計出符合需求的方案。
八、總結(jié)
根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》中的規(guī)定，科學(xué)合理的在項目研發(fā)前期考察生產(chǎn)線適用性，是項目順利推進的基礎(chǔ)，
隨著共線生產(chǎn)法規(guī)的不斷更新，基于健康的暴露限度（HBEL）的被廣泛認可，一次性使用技術(shù)的不斷發(fā)展，對我們制藥工作者，是挑戰(zhàn)也是機遇，只有以患者的臨床收益為核心，不斷提高水平，將挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)變成機遇，才是吾輩制藥人的追求。
參考文獻及資料收集途徑
1、《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）》
2、《關(guān)于在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品的風(fēng)險識別中使用的基于健康的暴露限度的指南》
3、《Cross-contamination control and Health Based Exposure Limits (HBEL) Q&As交叉污染控制與基于健康的暴露限（HBEL）問答》
4、ICH Q3C：殘留溶劑的指導(dǎo)原則
5、ICH Q3D（R2）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則
6、ICH M7：評估和控制藥物中的DNA活性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險
7、《關(guān)于在清潔驗證中引入HBEL的考量》
8、《APIC原料藥工廠中清潔驗證指南》
9、https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫，很全面，90%以上的資料都有）
10、https://www.cde.org.cn/（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，查最新指導(dǎo)原則等）
11、https://drugx.cn/（藥研導(dǎo)航，查各國藥監(jiān)局及藥典等）
京公網(wǎng)安備11010802046783號
