FDA在2011年頒布“工藝驗(yàn)證的一般原則與實(shí)踐”，將工藝驗(yàn)證劃分為三個(gè)階段。
階段1為“工藝設(shè)計(jì)”，基于從開發(fā)和工藝放大過程中得到的經(jīng)驗(yàn)來定義商業(yè)化生產(chǎn)工藝。
階段2為“工藝確認(rèn)”，對(duì)已設(shè)計(jì)的工藝進(jìn)行評(píng)估，證明該工藝能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。[1]
這兩個(gè)階段的完成，也就意味著工藝驗(yàn)證進(jìn)入了階段3“持續(xù)工藝確認(rèn)”，在這一階段，將在日常的商業(yè)化生產(chǎn)中持續(xù)確認(rèn)工藝的受控狀態(tài)。至今為止，持續(xù)工藝確認(rèn)已經(jīng)在行業(yè)內(nèi)達(dá)成基本共識(shí)，也在逐漸的受到重視。
由此可見，持續(xù)工藝確認(rèn)很重要的一個(gè)目的是確保正常生產(chǎn)過程中的生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)的維持在已驗(yàn)證的受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以顯示工藝和產(chǎn)品的趨勢(shì)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝監(jiān)控中不可預(yù)期的事件和趨勢(shì)，提示工藝控制問題或者工藝改進(jìn)的機(jī)會(huì)。持續(xù)工藝確認(rèn)的數(shù)據(jù)還可以支持年度產(chǎn)品回顧分析。
二、持續(xù)工藝確認(rèn)的計(jì)劃
持續(xù)工藝確認(rèn)的開始是制定一個(gè)持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃，而持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃的設(shè)計(jì)可能要更早，可能開始于工藝驗(yàn)證的階段1，即開始建立商業(yè)化工藝的控制策略時(shí)。階段2通過工藝性能確認(rèn)（PPQ）會(huì)調(diào)整和確認(rèn)控制策略，因此也需要通過調(diào)整持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃。最終的持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃則會(huì)在PPQ之后，在正式的商業(yè)化生產(chǎn)之前確定。
圖2. 持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃的制定。[3]
一個(gè)完整的持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃可包含以下要素：
1. 不同職能部門的角色和職責(zé)
比如將由哪個(gè)部門來制定方案或計(jì)劃，哪個(gè)部門來收集數(shù)據(jù)，哪個(gè)部門來進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析和生成報(bào)告，以及哪個(gè)部門來負(fù)責(zé)產(chǎn)生的行動(dòng)的追蹤等。
2. 取樣和檢測(cè)策略
持續(xù)工藝確認(rèn)中應(yīng)至少包含對(duì)原材料、中間體、原液和制劑的取樣，檢測(cè)的項(xiàng)目應(yīng)至少包含中間體和成品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），以及關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）和關(guān)鍵物料屬性（CMAs）。
除此之外，也可以考慮非常規(guī)取樣，一個(gè)增強(qiáng)的取樣計(jì)劃可以保證收集到足夠的數(shù)據(jù)。不過，當(dāng)數(shù)據(jù)分析進(jìn)行到一定的程度時(shí)，比如已有足夠的數(shù)據(jù)證明工藝的受控性，則可以終止取樣。取樣批次和取樣頻率可以在制定工藝控制策略時(shí)來設(shè)定，并在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃明確說明。
3. 數(shù)據(jù)分析和趨勢(shì)分析
不同的數(shù)據(jù)類型應(yīng)制定不同的分析方法。比如定性的結(jié)果則不需要統(tǒng)計(jì)分析。定量的結(jié)果，比如純度數(shù)據(jù)、活性數(shù)據(jù)等，則可以采用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析。應(yīng)在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃中指定統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的方法和規(guī)則。
統(tǒng)計(jì)過程控制圖和工藝能力指數(shù)分析是常用的統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)于統(tǒng)計(jì)過程控制圖應(yīng)進(jìn)一步明確判異規(guī)則。
圖3. 統(tǒng)計(jì)過程控制圖（均值-標(biāo)準(zhǔn)差圖）示意。[4]
4. OOT和OOS的處理策略
應(yīng)在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃中制定一個(gè)超出控制范圍的結(jié)果，比如超標(biāo)準(zhǔn)（OOS）或超趨勢(shì)（OOT），將觸發(fā)質(zhì)量系統(tǒng)的何種行動(dòng)，比如調(diào)查、對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響分析等。采取的行動(dòng)會(huì)因具體的情況而有所不同，但是應(yīng)在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃中進(jìn)行說明。
5. 判斷返回階段1或階段2的機(jī)制
需要制定依據(jù)來決定哪種工藝變更/工藝趨勢(shì)需要返回到工藝驗(yàn)證的階段1（工藝設(shè)計(jì)）或階段2（工藝確認(rèn)）。
如果通過微小變更即可降低工藝變異，則可以實(shí)施該變更，收集數(shù)據(jù)，證明變更的有效性。如果需要通過重大變更調(diào)整才能保證工藝受控，則實(shí)施該變更，重新進(jìn)行階段2工藝確認(rèn)，改進(jìn)后再進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)。如果重大變更也不能保證工藝受控，則需要重新進(jìn)行階段1工藝設(shè)計(jì)，再進(jìn)行階段2工藝確認(rèn)，改進(jìn)后再進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)。
三、持續(xù)工藝確認(rèn)的階段
可以通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來建立持續(xù)工藝確認(rèn)的階段策略。如果需要可以將持續(xù)工藝確認(rèn)分為兩個(gè)階段：初始階段 和長(zhǎng)期階段。
初始階段被認(rèn)為是 SPC 之前的階段，它提供了基于有限數(shù)據(jù)集分析過程性能的能力，以了解商業(yè)設(shè)施中的正常過程可變性。此階段應(yīng)包括足夠的批次以提供數(shù)據(jù)以反映潛在可變性的范圍并允許建立統(tǒng)計(jì)過程范圍。初始階段將持續(xù)到至少生產(chǎn) 30 批次。在初始階段結(jié)束時(shí)，應(yīng)在適用的情況下為監(jiān)測(cè)參數(shù)建立警報(bào)限值或證明已設(shè)置的警報(bào)限值是合理的。
長(zhǎng)期 CPV 階段是統(tǒng)計(jì)過程控制階段，該階段有以下目標(biāo)：
1、在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對(duì)過程進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證，以證明過程仍處于受控狀態(tài)；
2、識(shí)別可能在正常過程可變性范圍內(nèi)但表明趨勢(shì)可能超出警報(bào)限制的趨勢(shì)；
3、繼續(xù)加深對(duì)過程可變性來源及其影響的理解；
四、持續(xù)工藝確認(rèn)的案例
BPOG在2020年發(fā)表了一個(gè)基于A-Mab工藝的持續(xù)工藝確認(rèn)案例，原文為“Continued process verification an industry position paper with example plan”。本案例延續(xù)了“A-Mab case Study”的故事，假設(shè)A-Mab經(jīng)過工藝設(shè)計(jì)和工藝確認(rèn)，進(jìn)入了工藝驗(yàn)證的階段3，即持續(xù)工藝確認(rèn)階段。
A-Mab案例的開發(fā)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念。工藝開發(fā)和工藝表征中確定了該產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs），并且建立了良好的控制策略（CS）。BOPG的案例展示則是在該基礎(chǔ)上展示一個(gè)持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃是如何設(shè)計(jì)和執(zhí)行的。
本案例包含了一個(gè)典型單抗藥物（A-Mab）的全部工藝流程（從上游到下游的所有單元操作），限于本文的章節(jié)，我們只展示一個(gè)特定的工藝步驟，即蛋白A親和層析步驟。
蛋白A親和層析步驟的監(jiān)控項(xiàng)目
基于A-Mab的工藝設(shè)計(jì)和工藝確認(rèn)，確認(rèn)在蛋白A親和層析步驟中，殘留的蛋白A水平為關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），上樣載量和洗脫緩沖液的pH為關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）。這些需要包含在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃中。
同時(shí)，持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃還包含了步驟收率（重要工藝性能屬性）以顯示工藝的一致性，以及工藝步驟時(shí)間（重要工藝參數(shù)）來監(jiān)控此步驟的處理時(shí)間，間接反映該步驟的處理能力。
這些項(xiàng)目的監(jiān)控和分析頻率以及產(chǎn)生的數(shù)據(jù)類型也相應(yīng)的列在下表中。
表1. 蛋白A親和層析步驟的持續(xù)工藝確認(rèn)的監(jiān)控項(xiàng)目
蛋白A親和層析步驟持續(xù)工藝確認(rèn)執(zhí)行
針對(duì)上述監(jiān)控項(xiàng)目，制定所需檢測(cè)的數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理和分析工具、初始控制限和長(zhǎng)期控制限的設(shè)定，以及可能涉及到的變更的風(fēng)險(xiǎn)。
表2. 蛋白A親和層析步驟的持續(xù)工藝確認(rèn)執(zhí)行
總結(jié)
持續(xù)工藝確認(rèn)的核心價(jià)值是通過數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)工藝改進(jìn)的機(jī)會(huì)，并通過工藝變更控制策略來實(shí)施，讓工藝一直處于受控狀態(tài)。現(xiàn)在為止持續(xù)工藝確認(rèn)已是法規(guī)的明確要求，已經(jīng)成為行業(yè)共識(shí)。從現(xiàn)實(shí)角度來講，工藝設(shè)計(jì)和工藝確認(rèn)中的極少量的批次是難以確保工藝的穩(wěn)健性，因此持續(xù)工藝確認(rèn)是有其現(xiàn)實(shí)價(jià)值的。
工藝表征和工藝驗(yàn)證是新藥上市前研發(fā)的重要一環(huán)，也是產(chǎn)品通過注冊(cè)獲得上市許可的前提條件。工藝表征研究通常在臨床II期后開展，在臨床III期時(shí)結(jié)束；工藝驗(yàn)證一般在臨床III期時(shí)開展，商業(yè)化生產(chǎn)前結(jié)束。康日百奧作為一家專業(yè)的生物藥CDMO服務(wù)供應(yīng)商，擁有強(qiáng)大的工藝開發(fā)、生產(chǎn)以及驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)，在工藝表征和工藝驗(yàn)證的項(xiàng)目上都擁有強(qiáng)大的知識(shí)積累及充足的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，保證客戶項(xiàng)目的順利交付。
團(tuán)隊(duì)成員已經(jīng)幫助多家國(guó)內(nèi)外知名公司成功轉(zhuǎn)移、放大和生產(chǎn)2000 L的臨床和商業(yè)化產(chǎn)品，同時(shí)具有豐富的藥品申報(bào)上市經(jīng)驗(yàn)，其中包含多批具有較高技術(shù)難度的從3 L直接放大至2000 L的生產(chǎn)項(xiàng)目，成功率100%。
參考文獻(xiàn)
1 FDA Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices” 2011.
2 BPOG Continued process verification an industry position paper with example plan 2020
3 PDA Technical Report NO 60：Process Validation: A Lifecycle Approach, 2013
4 PDA Technical Report NO 60-3: Process Validation: A Lifecycle Approach Annex 2: Biopharmaceutical Drug Substances Manufacturing 2021
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
