皮膚外用制劑是一類作用于皮膚發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑，劑型包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、水劑及洗劑等。外用制劑具有諸多優(yōu)勢，可避免藥物在口服給藥后受胃中酸性環(huán)境和胃腸道黏液的影響；減少血藥濃度峰谷變化，從而降低藥物的不良反應；直接作用于靶部位發(fā)揮藥理作用；減少給藥次數(shù)，且患者可自主用藥，用藥依從性較高；在使用過程中，如發(fā)生不良反應，可隨時中斷給藥。
2、外用制劑開發(fā)挑戰(zhàn)
外用半固體制劑按作用效果分類一般分為局部起效的藥物和經(jīng)皮膚吸收進入血液循環(huán)后實現(xiàn)全身作用的藥物。外用半固體制劑具有復雜的物質(zhì)成分組成，一般包括原料藥、水相、乳化劑、油相、透皮吸收促進劑等，每個組成的變動都可能會影響藥物的有效性。同時，由于其特殊的給藥途徑，外用半固體制劑被美國FDA列入復雜制劑。
外用制劑的開發(fā)和改良是對已知活性成分的上市藥品進行劑型、給藥途徑等方面的優(yōu)化，更好地滿足臨床需求。外用劑型的復雜結構使得制劑的物理性質(zhì)受粒徑、各相間的界面張力、藥物在各相之間的分配系數(shù)和產(chǎn)品流變性等多種因素的影響。與口服固體和注射用制劑相比，外用制劑因其多相、熱力學不穩(wěn)定的特性，注定其從被生產(chǎn)出的那一刻開始，內(nèi)部結構和性能就時刻發(fā)生著變化，這種肉眼不可見的微觀變化可能影響產(chǎn)品的臨床價值。
3、研究質(zhì)量指南
近年來，國家藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布了《新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術評價要求(征求意見稿)》及《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則(試行)》，相關規(guī)范和指南對晶型、粒度、黏度、體外釋放及透皮等部分研究方法提出了技術性要求。結合國內(nèi)外監(jiān)管機構相關指導原則要求，常規(guī)皮膚外用制劑的關鍵質(zhì)量屬性(Critical Quality Attribute，CQA)一般包括但不限于以下項目：外觀、混懸藥物晶型、粒度分布、液滴粒徑、流變特性、pH值、黏度、含量均勻度、微生物限度、有關物質(zhì)、抑菌劑含量及抗氧劑含量、體外釋放試驗(In Vitro Release Test，IVRT)和體外透皮試驗(In Vitro Permeation Test，IVPT)等。
流變學研究
CDE于2021年3月發(fā)布的《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則(試行)》中亦指出，應對仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應力與剪切速率的完整流動曲線、屈服應力和蠕變試驗、線性黏彈性響應）進行對比研究。此前，我們曾發(fā)布《流變學與外用制劑開發(fā)》，對流變學研究的具體內(nèi)容進行了闡述。
半固體制劑的流變學性質(zhì)是產(chǎn)品關鍵物料屬性和關鍵工藝參數(shù)的綜合結果，反映了制劑的微觀結構。流變特性對藥物從制劑中的釋放、皮膚滲透以及皮膚滯留有重要影響，還影響制劑穩(wěn)定性和患者使用產(chǎn)品時的涂抹體驗感?；趯α髯儗W的理解，通過篩選關鍵輔料和優(yōu)化關鍵工藝參數(shù)得到具備合適流變特性的制劑在藥學開發(fā)過程中意義重大。
藥物晶型及有關參數(shù)
皮膚外用制劑的療效與藥物在制劑中的存在形式同樣密切相關，混懸型半固體制劑中活性藥物成分的粒度分布、晶型、晶癖、在各輔料中的溶解度和分布均為皮膚外用制劑的研究重點。藥物的晶型與粒度分布對藥物的溶解度、穩(wěn)定性、釋放速率影響較大，是直接影響制劑臨床療效和安全性的重要因素。
新陽唯康在原料藥晶型研究有著豐富的經(jīng)驗，同時，也觀察到目前上市的同類產(chǎn)品在晶型和晶癖方面與參比制劑仍存在較大差距。
圖：不同廠家乳膏劑晶型對比
對于難溶性藥物，只有溶解成分子態(tài)的藥物才能進入病灶部位發(fā)揮療效，因此API晶型和晶癖是制劑質(zhì)量控制的CQA。常規(guī)而言，監(jiān)測混懸型半固體制劑中固體API的晶型變化及粒度分布時，無法或者較難取得活性成分的固態(tài)形式信號，特別是當外用半固體制劑中活性成分的含量較低，且多數(shù)以無定型態(tài)均勻分布在油脂性或水溶性基質(zhì)中，研究挑戰(zhàn)更加巨大。利用共聚焦拉曼光譜技術可以定位到半固體制劑中的API，直接采集活性成分對應位置處的信號，同時可減少其他輔料的干擾。拉曼光譜技術無需樣品制備，可對樣品無損分析。鑒于這些獨特的優(yōu)勢，拉曼光譜可為半固體制劑晶型問題的研究提供更為廣闊的思路和角度。
其他質(zhì)量研究
體外釋放試驗（IVRT）和體外透皮試驗（IVPT）是外用半固體制劑關鍵的體外研究項目，能評價出仿制品與參比制劑的功能差異。體外釋放的程度和速度是制劑性能的綜合體現(xiàn)，主要用于外用產(chǎn)品的藥學質(zhì)量控制，也可用于藥品開發(fā)過程中處方工藝的篩選研究。體外透皮試驗則是模擬外用藥物在生理條件下的透皮過程，以反映外用制劑的質(zhì)量。體外釋放和體外透皮評價外用制劑的側重點有所不同，體外釋放主要考察的是藥物從制劑中釋放的能力，體外透皮在考察藥物從制劑中釋放的同時，更側重于評價藥物滲透皮膚的過程。
4、小結
外用半固體制劑起效時間、持續(xù)時間和治療效果主要取決于幾個連續(xù)發(fā)生的過程：活性藥物釋放、藥物以滲透/擴散方式通到達目標層、在活性部位發(fā)揮理想的藥效作用及在目標區(qū)域維持一定時間和藥物濃度。此外，外用半固體制劑一般劑量較低，對于低劑量藥物制劑，其處方研究、工藝開發(fā)與放大生產(chǎn)、質(zhì)量控制與分析方法建立比常規(guī)制劑難度更高。這些都是外用半固體制劑開發(fā)中的挑戰(zhàn)。
新陽唯康已打通高端復雜制劑研發(fā)生產(chǎn)一體化產(chǎn)業(yè)鏈，擁有半固體外用制劑豐富的開發(fā)及生產(chǎn)經(jīng)驗。在制劑開發(fā)階段，新陽唯康可建立完善的體外釋放試驗（IVRT）、體外透皮試驗（IVPT）、流變學等關鍵質(zhì)量屬性的規(guī)范化、系統(tǒng)化評價方法和評價模型，公司GMP生產(chǎn)車間半固體外用制劑產(chǎn)線年產(chǎn)能可達5000萬支，滿足客戶外用半固體制劑從小試開發(fā)、中試放大及生產(chǎn)服務。
擴展閱讀：
[1]羅婷婷,庾莉菊,寧保明,孫春萌,涂家生,梁曉靜.外用半固體制劑質(zhì)量研究與體外評價技術進展[J].藥物分析雜志,2022,42(05):748-760.DOI:10.16155/j.0254-1793.2022.05.02.
[2]武余波,黃樂樂,盧望丁,朱慧勇,馬晉隆,羅華菲,倪睿.皮膚局部外用制劑Q3等同性研究技術要點解析[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2022,53(05):601-610.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.05.002.
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