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3月24日，CDE發(fā)布《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)前會(huì)議藥學(xué)共性問(wèn)題及相關(guān)技術(shù)要求（試行）》。

 

為鼓勵(lì)創(chuàng)新，加快新藥研發(fā)，提高申請(qǐng)人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流的質(zhì)量和效率，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)前會(huì)議藥學(xué)共性問(wèn)題及相關(guān)技術(shù)要求（試行）》（見(jiàn)附件）。

根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

 

特此通告。

附件：化學(xué)藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)前會(huì)議藥學(xué)共性問(wèn)題及相關(guān)技術(shù)要求（試行）

 

國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心

2023年3月22日

通告原文

 

一、前言

 

二、總體考慮

 

三、共性問(wèn)題

 

（一）原料藥

 

1、起始原料的選擇

 

2、工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物

 

3、致突變雜質(zhì)

 

4、晶型的控制

 

5、原料藥質(zhì)量控制

 

（二）制劑

 

1、處方工藝

 

2、降解產(chǎn)物

 

3、溶出度、釋放度研究

 

4、制劑質(zhì)量控制

 

參考文獻(xiàn)

 

一、前言

 

為鼓勵(lì)創(chuàng)新，加快新藥研發(fā)，《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“申請(qǐng)人”）在藥物臨床試驗(yàn)關(guān)鍵階段，可以就重大問(wèn)題與藥品審評(píng)中心等專(zhuān)業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

創(chuàng)新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束（EOPⅡ）/Ⅲ期臨床試驗(yàn)前藥學(xué)溝通會(huì)議（以下簡(jiǎn)稱(chēng) Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議）是臨床試驗(yàn)期間的重要溝通交流會(huì)議。申請(qǐng)人在提出 Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議申請(qǐng)時(shí)，需明確會(huì)議目的，提出具體的溝通交流問(wèn)題，準(zhǔn)備詳細(xì)的資料和研究數(shù)據(jù)，以盡早確定并解決后續(xù)研究的關(guān)鍵藥學(xué)問(wèn)題。本技術(shù)要求主要闡述化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議共性問(wèn)題及一般性要求，提高申請(qǐng)人和藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通交流的質(zhì)量與效率。

本技術(shù)要求的適用范圍包括化學(xué)創(chuàng)新藥和改良型新藥。應(yīng)用本技術(shù)要求時(shí)，建議申請(qǐng)人同時(shí)參考相關(guān)指南，按照創(chuàng)新藥研發(fā)一般規(guī)律開(kāi)展工作。

本技術(shù)要求僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀(guān)點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本技術(shù)要求中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

 

二、總體考慮

 

申請(qǐng)人是創(chuàng)新藥研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的責(zé)任主體。

申請(qǐng)人應(yīng)伴隨Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，結(jié)合藥物自身特點(diǎn)和Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究階段積累的認(rèn)知和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，盡早針對(duì)臨床試驗(yàn)通知書(shū)中藥學(xué)相關(guān)遺留問(wèn)題，并對(duì)照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南》等技術(shù)要求完善相關(guān)研究。申請(qǐng)人需梳理已有藥學(xué)研究?jī)?nèi)容，明確需要溝通交流的問(wèn)題，準(zhǔn)備詳細(xì)的資料和研究數(shù)據(jù)。

對(duì)于工藝復(fù)雜和質(zhì)控難度大的原料藥（例如多肽、小分子核酸、聚合物產(chǎn)品、含多個(gè)手性中心、含發(fā)酵工藝或者天然來(lái)源等藥物）、復(fù)雜制劑（例如微球/微乳/脂質(zhì)體、膠束、透皮制劑、吸入制劑、混懸型注射劑等）以及復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品等，Pre-Ⅲ期藥學(xué)會(huì)議尤其重要，請(qǐng)申請(qǐng)人在Ⅲ期臨床試驗(yàn)前就藥學(xué)研究中的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分討論。

對(duì)于擬采用藥品加快上市注冊(cè)程序（如附條件批準(zhǔn)程序等）的創(chuàng)新藥，關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前（如Ⅱ期臨床試驗(yàn)前）的溝通交流可參照本技術(shù)要求開(kāi)展，藥學(xué)研究計(jì)劃應(yīng)與臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃相統(tǒng)一，建議申請(qǐng)人及時(shí)與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通。此類(lèi)藥品申報(bào)上市需符合上市申請(qǐng)技術(shù)要求。

 

三、共性問(wèn)題

 

（一）原料藥

1、起始原料的選擇

共性問(wèn)題：起始原料選擇不合理；選擇依據(jù)不充分。

一般性要求：申請(qǐng)人應(yīng)參照 ICH Q11 及其問(wèn)答（Q&A）合理選擇起始原料，與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)討論起始原料選擇的合理性，提供起始原料選擇的相關(guān)支持性研究資料，與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)達(dá)成共識(shí)。

同一起始原料有多個(gè)生產(chǎn)商的，需結(jié)合生產(chǎn)商采用的制備工藝制定相應(yīng)的質(zhì)控要求。

對(duì)于擬定起始原料生產(chǎn)中涉及微生物發(fā)酵的，申請(qǐng)人需參照 ICH Q11 指導(dǎo)原則評(píng)估起始原料選擇的合理性，必要時(shí)應(yīng)前延工藝路線(xiàn)，將微生物發(fā)酵步驟納入藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范管理。

2、工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物

共性問(wèn)題：原料藥潛在雜質(zhì)分析不充分；雜質(zhì)檢查方法的檢出能力不足。

一般性要求：創(chuàng)新藥臨床研究期間，申請(qǐng)人應(yīng)持續(xù)完善原料藥的雜質(zhì)譜分析和雜質(zhì)控制策略。

申請(qǐng)人應(yīng)提供有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究階段性總結(jié)資料，根據(jù)研究需要重點(diǎn)說(shuō)明采用不同分析方法（分離原理、固定相選擇、洗脫程序、檢測(cè)器、檢測(cè)波長(zhǎng)等）的對(duì)比研究考察結(jié)果，樣品可從定向制備的雜質(zhì)、粗品或粗品母液、合理設(shè)計(jì)降解試驗(yàn)樣品、影響因素試驗(yàn)樣品、加速及長(zhǎng)期放置末期樣品等樣品中根據(jù)需要進(jìn)行選擇，根據(jù)研究結(jié)果優(yōu)選對(duì)潛在雜質(zhì)具備良好分離和準(zhǔn)確檢測(cè)的有關(guān)物質(zhì)分析方法。

鼓勵(lì)申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)期間參照 ICH  Q3A 等指導(dǎo)原則對(duì)超過(guò)鑒定限的工藝雜質(zhì)以及加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬鑒別，并結(jié)合理論分析，積累原料藥雜質(zhì)譜認(rèn)知。

建議根據(jù)研究進(jìn)展及時(shí)開(kāi)展雜質(zhì)在原料藥工藝中的轉(zhuǎn)化與清除研究，制定起始原料、中間體與原料藥的雜質(zhì)控制策略。如原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，需分析可能產(chǎn)生的新雜質(zhì)，必要時(shí)應(yīng)優(yōu)化有關(guān)物質(zhì)檢查方法。

用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)原料藥中的雜質(zhì)（包括新雜質(zhì)）水平如超過(guò)已有的動(dòng)物安全性試驗(yàn)支持的水平，建議改進(jìn)工藝降低臨床樣品的雜質(zhì)水平，或提供支持相應(yīng)雜質(zhì)水平的安全性依據(jù)。

3、致突變雜質(zhì)

共性問(wèn)題：致突變雜質(zhì)的研究與控制不充分。

一般性要求：建議申請(qǐng)人按照 ICH M7 與 S9 對(duì)致突變雜質(zhì)研究進(jìn)行評(píng)估和補(bǔ)充完善，包括工藝雜質(zhì)（起始原料及其引入的雜質(zhì)、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物、溶劑和試劑等）和降解產(chǎn)物評(píng)估研究的全面性等。

對(duì)于 ICH M7 中 1 類(lèi)、2 類(lèi)及關(guān)注隊(duì)列雜質(zhì)，通常應(yīng)建立專(zhuān)屬靈敏的檢測(cè)方法，參照 ICH M7 及問(wèn)答文件中此類(lèi)雜質(zhì)臨床試驗(yàn)期間相關(guān)要求進(jìn)行研究，制定合理的控制策略。

對(duì)于原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的，應(yīng)參照 ICH M7 及問(wèn)答文件等[6,7]開(kāi)展新雜質(zhì)的致突變性研究。建議申請(qǐng)人基于已有的致突變雜質(zhì)研究結(jié)果擬定后續(xù)研究方案與控制策略，并與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)共同討論。

亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)需參照亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)技術(shù)要求[11-13,21]進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和必要的研究，制定合理的控制策略。

4、晶型的控制

共性問(wèn)題：原料藥晶型的研究與控制不充分。

一般性要求：建議申請(qǐng)人提供原料藥晶型研究資料，包括晶型篩選、晶型溶解度與溶解速率、結(jié)晶工藝的開(kāi)發(fā)、晶型穩(wěn)定性等。通常采用熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)，避免采用混晶。如選擇亞穩(wěn)態(tài)晶型作為開(kāi)發(fā)晶型，需特別關(guān)注藥物晶型的穩(wěn)定性，并采取適當(dāng)?shù)拇胧┍苊赓A藏期間的晶型轉(zhuǎn)變。

建議申請(qǐng)人根據(jù)研究進(jìn)展，參照 ICH Q11 等指導(dǎo)原則，加強(qiáng)原料藥生產(chǎn)結(jié)晶工藝研究和工藝控制，關(guān)注批量放大過(guò)程對(duì)結(jié)晶工藝的影響，保持批間原料藥晶型的一致。

5、原料藥質(zhì)量控制

共性問(wèn)題：原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控項(xiàng)目不全面；變更研究不充分。

一般性要求：根據(jù)研究需要，Ⅲ期臨床試驗(yàn)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需重點(diǎn)關(guān)注的質(zhì)控項(xiàng)目包括有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體雜質(zhì)、殘留溶劑、晶型、粒度和粒度分布、含量測(cè)定（或效價(jià)）等，用于注射劑等的原料藥還應(yīng)關(guān)注微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素。申請(qǐng)人需匯總 I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)期間原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化情況（包括項(xiàng)目、方法和限度），注意Ⅲ期臨床試驗(yàn)與 I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的銜接，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如發(fā)生變更，應(yīng)參照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》開(kāi)展變更研究。Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間需繼續(xù)積累研究數(shù)據(jù)，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

建議申請(qǐng)人根據(jù)研究需要控制原料藥的粒度和粒度分布，采用可靠的檢查方法測(cè)定臨床試驗(yàn)樣品原料藥的粒度和粒度分布，積累數(shù)據(jù)。

（二）制劑

1、處方工藝

共性問(wèn)題：處方工藝變更研究不充分；處方工藝變更對(duì)臨床試驗(yàn)樣品質(zhì)量影響的評(píng)估不充分。一般性要求：申請(qǐng)人需匯總 I/Ⅱ期臨床期間的處方工藝變更情況及相關(guān)支持性研究，與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)共同討論Ⅲ期臨床試驗(yàn)樣品的處方工藝及批量等問(wèn)題。

對(duì)于復(fù)雜制劑、皮膚外用制劑等，建議用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)樣品的產(chǎn)地、處方工藝及生產(chǎn)批量等與申請(qǐng)上市許可保持一致。對(duì)于吸入制劑、藥械組合產(chǎn)品，申請(qǐng)上市許可時(shí)宜采用與Ⅲ期臨床試驗(yàn)相同的給藥裝置。

用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)樣品的處方工藝如發(fā)生變更，需參照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)要求開(kāi)展藥學(xué)變更研究，充分評(píng)估處方工藝變更對(duì)制劑質(zhì)量、安全性和可銜接性的影響，必要時(shí)考慮開(kāi)展體內(nèi)橋接研究。

2、降解產(chǎn)物

共性問(wèn)題：制劑降解產(chǎn)物分析不全面；降解產(chǎn)物分析方法檢測(cè)能力不足。

一般性要求：結(jié)合原料藥降解產(chǎn)物的研究與制劑處方工藝研究，分析制劑生產(chǎn)與穩(wěn)定性考察期間、臨床樣品配制及使用中等可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。申請(qǐng)人應(yīng)提供降解產(chǎn)物方法學(xué)研究階段性總結(jié)資料，根據(jù)研究需要重點(diǎn)說(shuō)明采用不同分析方法（分離原理、固定相選擇、洗脫程序、檢測(cè)器、檢測(cè)波長(zhǎng)等）的對(duì)比研究考察結(jié)果，樣品可從定向制備的降解產(chǎn)物、合理設(shè)計(jì)降解試驗(yàn)樣品、影響因素試驗(yàn)樣品、加速及長(zhǎng)期放置末期樣品等根據(jù)需要進(jìn)行選擇，根據(jù)研究結(jié)果優(yōu)選對(duì)潛在降解產(chǎn)物具備良好分離和準(zhǔn)確檢測(cè)的有關(guān)物質(zhì)分析方法。同時(shí)，關(guān)注空白輔料對(duì)降解產(chǎn)物測(cè)定的干擾，必要時(shí)合理確定空白輔料峰的扣除方法。

鼓勵(lì)申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)期間參照 ICH Q3B 等指導(dǎo)原則對(duì)加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)以及臨床樣品配制及使用中超過(guò)鑒定限的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬鑒別，并結(jié)合降解途徑分析，積累制劑降解途徑與降解產(chǎn)物的認(rèn)知。如制劑的處方和/或生產(chǎn)工藝變更，需分析可能產(chǎn)生的新降解產(chǎn)物，必要時(shí)應(yīng)優(yōu)化有關(guān)物質(zhì)檢查方法。

用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)制劑中的降解產(chǎn)物水平如超過(guò)已有的動(dòng)物安全性試驗(yàn)支持的水平，鼓勵(lì)通過(guò)優(yōu)化處方、加強(qiáng)工藝控制、采用合適的包裝和貯藏條件等，避免或減少相應(yīng)降解產(chǎn)物的生成，或提供支持相應(yīng)降解產(chǎn)物水平的安全性依據(jù)。

亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)需參照亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)技術(shù)要求[11-13,21]進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和必要的研究，制定合理的控制策略。

3、溶出度、釋放度研究

共性問(wèn)題：溶出度或釋放度研究不充分；缺乏區(qū)分力的研究。

一般性要求：申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)藥物 pH-溶解度曲線(xiàn)以及制劑質(zhì)量控制的需要，持續(xù)完善溶出度或釋放度方法研究，對(duì)溶出度或釋放度研究進(jìn)行匯總和評(píng)估，提供方法選擇的合理性依據(jù)，制定溶出度或釋放度方法區(qū)分力研究方案。制劑輔料種類(lèi)、用量或生產(chǎn)工藝等發(fā)生重大變更的，需重新評(píng)估確認(rèn)溶出度或釋放度方法的可行性。

4、制劑質(zhì)量控制

共性問(wèn)題：制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控項(xiàng)目不全面；變更研究不充分。

一般性要求：根據(jù)研究需要，Ⅲ期臨床試驗(yàn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需重點(diǎn)關(guān)注的質(zhì)控項(xiàng)目包括降解產(chǎn)物、溶出度或釋放度、含量測(cè)定（或效價(jià)）、pH 值、無(wú)菌、原料藥晶型、粒度和粒度分布等。申請(qǐng)人需匯總Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化情況（包括項(xiàng)目、方法和限度），注意與Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的銜接，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如發(fā)生變更，應(yīng)參照《創(chuàng)新藥（化 學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》開(kāi)展變更研究。Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間積累研究數(shù)據(jù)，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

建議參照 ICH Q3D 制定制劑中的元素雜質(zhì)評(píng)估與控制研究計(jì)劃。

對(duì)于吸入、口服、黏膜、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無(wú)菌制劑，一般應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求[14]對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌進(jìn)行研究，制定相應(yīng)的控制策略。