摘要 ABSTRACT
醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的重要參考之一。然而，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)在技術(shù)審評(píng)中的定位，以及如何充分發(fā)揮標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)支撐作用，迄今未見有專門論述。本文結(jié)合工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)在技術(shù)審評(píng)中的作用進(jìn)行探討，并提出意見和建議，供相關(guān)人員借鑒。
Medical device standards are important reference for evaluation of medical devices. However, there has been little study on the role of standards in medical device evaluation or on ways to give full play to the technical support of standards. This article was intended to discuss the role of standards in medical device evaluation based on the work experience of the author and offer recommendations for personnel concerned.
醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是與產(chǎn)品安全性及有效性息息相關(guān)的重要技術(shù)文件，是確定產(chǎn)品性能要求的重要依據(jù)。技術(shù)審評(píng)是醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管的重要環(huán)節(jié)，是產(chǎn)品上市的技術(shù)保障。在不同的歷史發(fā)展階段，醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)在產(chǎn)品上市過程中發(fā)揮的作用也不盡相同。本文就醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的來(lái)源、發(fā)展以及在技術(shù)審評(píng)中的定位進(jìn)行探討并提出了一些建議，供相關(guān)人士探討。
1、技術(shù)審評(píng)
技術(shù)審評(píng)是指基于現(xiàn)有科學(xué)認(rèn)知，對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行審查，對(duì)其受益風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定，得出產(chǎn)品是否安全有效結(jié)論的過程。注冊(cè)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)采用恰當(dāng)?shù)姆闲栽u(píng)估程序證明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全與性能的基本原則》。申請(qǐng)人需證明，在適用范圍下，產(chǎn)品已達(dá)到預(yù)期性能；與受益相比，可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)已降至最低并可接受；對(duì)于醫(yī)療器械安全和有效的任何宣稱均可得到適當(dāng)證據(jù)的支持。
技術(shù)審評(píng)的主要客體是注冊(cè)申報(bào)資料，即產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，由申請(qǐng)人提交給監(jiān)管部門的資料。注冊(cè)申報(bào)資料是證明產(chǎn)品安全有效的證據(jù)集合，主要內(nèi)容包括非臨床研究資料、臨床研究資料及法規(guī)要求的其他文件資料，如風(fēng)險(xiǎn)管理、質(zhì)量管理、法規(guī)符合性文件等。
注冊(cè)申報(bào)資料涵蓋了從產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)到生產(chǎn)過程中完成的各項(xiàng)驗(yàn)證和確認(rèn)，符合產(chǎn)品安全有效基本原則應(yīng)達(dá)到的要求和相關(guān)證據(jù)，產(chǎn)品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)價(jià)及應(yīng)對(duì)措施等重要內(nèi)容。
2、標(biāo)準(zhǔn)
2017年頒布的《標(biāo)準(zhǔn)化法》對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的定義為：農(nóng)業(yè)、工業(yè)、服務(wù)業(yè)以及社會(huì)事業(yè)等領(lǐng)域需要統(tǒng)一的技術(shù)要求?，F(xiàn)行國(guó)標(biāo)GB/T 20000.1也給出了標(biāo)準(zhǔn)的定義：“通過標(biāo)準(zhǔn)化活動(dòng)，按照規(guī)定的程序經(jīng)協(xié)商一致制定，為各種活動(dòng)或其結(jié)果提供規(guī)則、指南或特性，供共同使用和重復(fù)使用的文件”。
由此可見，標(biāo)準(zhǔn)是標(biāo)準(zhǔn)化過程的產(chǎn)物，標(biāo)準(zhǔn)化的主要作用在于促進(jìn)產(chǎn)品、過程或者服務(wù)的統(tǒng)一性或適用性。標(biāo)準(zhǔn)化活動(dòng)所確立的條款或要求，可形成標(biāo)準(zhǔn)和其它標(biāo)準(zhǔn)化文件。
標(biāo)準(zhǔn)在醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)規(guī)范過程中，曾經(jīng)發(fā)揮過重要作用。因?yàn)樯形粗贫ㄡt(yī)療器械監(jiān)督管理法規(guī)，也沒有產(chǎn)品安全有效相關(guān)要求，所以從1962年開始之后的相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，監(jiān)管部門通過制定諸如醫(yī)用冰箱、手術(shù)器械、醫(yī)用X線設(shè)備等部頒標(biāo)準(zhǔn)，以規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)、提高產(chǎn)品質(zhì)量。
醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量規(guī)范的技術(shù)性文件，按其規(guī)范對(duì)象通常分為基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)、方法標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。一般而言，醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要分為安全要求和性能要求兩部分。醫(yī)療器械安全要求是指與產(chǎn)品安全有關(guān)的要求，如電氣安全、電磁兼容、生物相容性等；性能要求是指與產(chǎn)品有效相關(guān)的要求，如速度、強(qiáng)度、準(zhǔn)確度等。安全和性能要求是醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)關(guān)注的重要方面。
3、標(biāo)準(zhǔn)在技術(shù)審評(píng)中的作用
3.1 標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品安全要求
安全要求一般與產(chǎn)品安全相關(guān)，如電氣安全、生物安全、電磁兼容等。在醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)早期制定過程中，安全是首要考慮的問題，所以與安全相關(guān)的要求發(fā)展相對(duì)較為完善，如GB 9706、GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等。GB 9706是電氣安全標(biāo)準(zhǔn)，除了通用電氣安全要求外，對(duì)于不同類型的產(chǎn)品，如高頻手術(shù)設(shè)備、心臟除顫器、體外碎石設(shè)備等，也有相關(guān)規(guī)定。
對(duì)于與人體直接接觸的醫(yī)療器械，可能需要進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)，以確保安全。對(duì)于不同原材料、不同人體接觸方式的器械，GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)提供了相應(yīng)的試驗(yàn)方法和要求，以方便申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
另外，不同的產(chǎn)品特性，可能需要專門的安全性能要求，因此在一些產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，也規(guī)定了安全要求，如重金屬殘留、環(huán)氧乙烷殘留、微粒脫落、噪聲、運(yùn)動(dòng)防護(hù)、輻射等?？傮w而言，產(chǎn)品注冊(cè)所需的安全要求中，可直接借鑒相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的比例為60%～70%。
3.2 標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品性能要求
性能要求一般與產(chǎn)品有效性相關(guān)，如分辨率、成像時(shí)間、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、耐疲勞強(qiáng)度、使用壽命、連接力等。性能要求因產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成和適用范圍不同而有較大差異，如檢測(cè)分析和物理治療類產(chǎn)品，有源植入和無(wú)源植入類產(chǎn)品、輸注和防護(hù)類產(chǎn)品等。
相對(duì)而言，成熟低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品注冊(cè)所需的大部分性能要求可以借鑒相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，如《電子加熱灸療設(shè)備》《一次性使用無(wú)菌牙科注射針》《全自動(dòng)生化分析儀》等。對(duì)于創(chuàng)新高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，部分標(biāo)準(zhǔn)也可以借鑒參考，如《無(wú)源外科植入物通用要求》《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品》等，其他性能要求還需依據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行制定。
醫(yī)療器械產(chǎn)品種類多，結(jié)構(gòu)組成復(fù)雜，對(duì)于通用的性能要求，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)比較完善，對(duì)于個(gè)性化的性能要求，標(biāo)準(zhǔn)覆蓋面相對(duì)偏低?？傮w而言，產(chǎn)品注冊(cè)所需的性能要求中，可直接借鑒相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的比例為30%～50%。相對(duì)創(chuàng)新高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，成熟低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品可直接借鑒相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的比例較高。
3.3 標(biāo)準(zhǔn)與注冊(cè)申報(bào)資料
依據(jù)法規(guī)要求，注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)來(lái)源于質(zhì)量管理體系控制下產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)制造等過程形成的體系文件，在形式上主要包括監(jiān)管相關(guān)信息、綜述性資料、非臨床研究資料、臨床研究資料、說(shuō)明書和標(biāo)簽、產(chǎn)品質(zhì)量管理相關(guān)資料等六部分，上述各部分內(nèi)容與標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性各不相同。
與標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的內(nèi)容主要集中在非臨床研究中的安全要求和部分性能要求，如電氣安全、電磁兼容性和生物相容性試驗(yàn)、材料的化學(xué)表征、連接力、響應(yīng)速度等，該部分內(nèi)容可以通過檢測(cè)的方式驗(yàn)證，無(wú)需就其要求和試驗(yàn)方法等重新研究，直接引用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)即可。對(duì)于申請(qǐng)人和審評(píng)機(jī)構(gòu)而言，直接引用標(biāo)準(zhǔn)的方式可大量節(jié)約社會(huì)資源。
對(duì)于非臨床研究中的其他部分，如貨架壽命和包裝確認(rèn)、器械可用性、免疫學(xué)評(píng)價(jià)、熱原、生物安全性、滅菌確認(rèn)、動(dòng)物試驗(yàn)等，雖然也會(huì)有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)可以借鑒，如《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法》（YY/T 0681）、《醫(yī)療器械可用性工程對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》（YY/T 1474）等，但是關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，除了必要的測(cè)試外，還需要評(píng)價(jià)和確認(rèn)，且不同產(chǎn)品之間差異也較大。
對(duì)于非臨床研究中的風(fēng)險(xiǎn)管理、質(zhì)量管理等相關(guān)資料要求，以及其他章節(jié)內(nèi)容，如綜述資料、臨床研究資料等，雖然也有可以參考的標(biāo)準(zhǔn)，但是標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容以原則性、方向性指導(dǎo)為主，如《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》（YY/T 0316）、《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》（YY/T 0287）等，該部分內(nèi)容的主要參照是產(chǎn)品的注冊(cè)技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則。
總體來(lái)看，可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)的申報(bào)資料占到申報(bào)資料總量的10%～20%。相對(duì)于成熟低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，創(chuàng)新高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品與標(biāo)準(zhǔn)的直接關(guān)聯(lián)性相對(duì)較弱。注冊(cè)申報(bào)資料的大部分內(nèi)容，主要是參考和借鑒基于產(chǎn)品類別的注冊(cè)技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則。
3.4 標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品安全有效
技術(shù)審評(píng)的目的是判定產(chǎn)品的安全有效。國(guó)際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇（international medical device regulators forum，IMDRF）組織對(duì)醫(yī)療器械安全和有效分別給出了解釋：安全是指無(wú)不可接受風(fēng)險(xiǎn)；有效是指醫(yī)療器械在絕大多數(shù)人群中具有顯著臨床效果的能力，即產(chǎn)品具有可接受的風(fēng)險(xiǎn)受益比。由此可見，技術(shù)審評(píng)是一個(gè)對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和受益進(jìn)行綜合判定的過程，受醫(yī)療條件、預(yù)期使用人群、產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝等多種因素的影響。
安全有效的醫(yī)療器械是通過涵蓋設(shè)計(jì)開發(fā)的完善的質(zhì)量管理體系和貫穿產(chǎn)品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理體系實(shí)現(xiàn)的。在風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，應(yīng)基于產(chǎn)品的預(yù)期使用條件、預(yù)期作用人群、預(yù)期適用范圍等要素，充分累積受益風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)科學(xué)證據(jù)，做出產(chǎn)品是否安全有效的判定。
由此可見，符合標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品安全有效的必要而非充分條件，對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，可以認(rèn)為產(chǎn)品的性能符合要求。至于產(chǎn)品在實(shí)際應(yīng)用中是否風(fēng)險(xiǎn)可控、生產(chǎn)工藝是否科學(xué)合理、申請(qǐng)人是否具有持續(xù)生產(chǎn)合格產(chǎn)品的能力等，還需要結(jié)合諸多因素考慮，而不能僅僅依賴于是否滿足標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行判定。
4、思考與建議
4.1 標(biāo)準(zhǔn)體系的進(jìn)一步完善對(duì)于技術(shù)審評(píng)具有重要的技術(shù)支撐作用
標(biāo)準(zhǔn)體系是技術(shù)審評(píng)重要的技術(shù)支撐，尤其是對(duì)于醫(yī)療器械產(chǎn)品的性能要求，諸如規(guī)定器械必須達(dá)到多少量值或什么程度，解決速度、強(qiáng)度、響應(yīng)時(shí)間、準(zhǔn)確度、操作限制等問題，或環(huán)境的定量表征，包括例如溫度、濕度、震動(dòng)、振動(dòng)和電磁兼容性等，都有十分重要的意義。然而，隨著科技和社會(huì)的快速發(fā)展，器械產(chǎn)品更新迭代不斷加快，原有的標(biāo)準(zhǔn)要求和內(nèi)容需隨之更新，以更好地適應(yīng)審評(píng)需要和時(shí)代發(fā)展。
4.2 對(duì)于產(chǎn)品安全有效和質(zhì)量可控的判定是一個(gè)綜合過程，不能僅依靠標(biāo)準(zhǔn)
隨著醫(yī)療器械審評(píng)體制機(jī)制的逐步完善，對(duì)產(chǎn)品評(píng)價(jià)也從最初的終產(chǎn)品性能檢測(cè)向研發(fā)生產(chǎn)全過程評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)變，更側(cè)重于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制的要求。除了終產(chǎn)品性能要求外，原材料的質(zhì)量要求和組合、生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵點(diǎn)的控制、生產(chǎn)環(huán)境及穩(wěn)定性、終產(chǎn)品貯存條件、上市后使用規(guī)范等，都會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全有效和質(zhì)量可控產(chǎn)生影響。因此不能僅依靠標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合多方面因素，綜合考慮。
4.3 借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，建立基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可管理體系
發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的使用，基本都是采用認(rèn)可管理體系，比如美國(guó)食品和藥物管理局的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、歐盟的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)等，上述標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可管理機(jī)制符合標(biāo)準(zhǔn)的本質(zhì)，可充分發(fā)揮標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一作用。由此，可借鑒國(guó)際主流理念，建立基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可管理體系，充分評(píng)估、謹(jǐn)慎認(rèn)可，把國(guó)標(biāo)和國(guó)際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)都納入認(rèn)可體系，充分發(fā)揮標(biāo)準(zhǔn)在審評(píng)中的技術(shù)支撐作用，為醫(yī)療器械行業(yè)的快速發(fā)展提供正向推動(dòng)力，提高國(guó)民醫(yī)療和健康水平。
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