近年來，隨著消費者對自身外觀要求提升，透明質(zhì)酸鈉類面部填充材料（玻尿酸）在醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域中應(yīng)用日益廣泛。透明質(zhì)酸鈉面部填充材料主要用于面部真皮層以下填充，可有效改善面部皮膚的皺紋和凹陷，進(jìn)而提高面部輪廓和立體感，達(dá)到面部年輕化的目的。
目前，已批準(zhǔn)的絕大多數(shù)產(chǎn)品的適用范圍為用于糾正中重度鼻唇溝，此類透明質(zhì)酸鈉類面部填充材料的臨床評價遵循《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導(dǎo)原則》即可，但隨著求美者對面容審美的變化以及對面部年輕化的要求越來越高，市場上逐漸出現(xiàn)了可用于糾正額部皺紋、手部皺紋，以及可進(jìn)行豐唇、隆鼻、面中部注射等的透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品，如何科學(xué)合理地對這些新適用范圍的面部注射填充劑展開臨床評價是目前企業(yè)及監(jiān)管機(jī)構(gòu)共同面臨的難點。筆者在結(jié)合企業(yè)調(diào)研情況及自身工作經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，對透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品在新適用范圍下的臨床評價策略進(jìn)行適當(dāng)總結(jié)和展望，以供行業(yè)交流。
由于采用透明質(zhì)酸鈉進(jìn)行面部填充的主要目的為面部年輕化及面容改善，不涉及特定的疾病治療，故當(dāng)透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品用于全新適用范圍，缺乏已批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品作為陽性對照時，其臨床試驗往往采用延遲治療對照設(shè)計且無明顯的倫理風(fēng)險。具體一般為試驗組受試者先接受試驗器械注射，對照組受試者進(jìn)行常規(guī)隨訪，并對主要評價終點進(jìn)行優(yōu)效性檢驗，同時，當(dāng)對照組受試者到達(dá)主要評價指標(biāo)隨訪時間點時進(jìn)行試驗器械注射，即可在保證所有受試者在均接受可能獲益的試驗器械注射的基礎(chǔ)上獲得客觀的評價效果，同時，對照組受試者相當(dāng)于試驗器械的重復(fù)試驗，通過前后自身對照及組間對照的方式可進(jìn)一步增強的試驗器械的有效證據(jù)，為監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供更全面的臨床評價資料。另外，由于試驗組受試者在接受試驗器械注射后，其療效往往顯著優(yōu)于未進(jìn)行治療的對照組，故延遲治療對照的樣本量通常較少。目前，延遲治療對照設(shè)計是大部分新適用范圍的透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品臨床試驗的主流設(shè)計方式。然而，延遲治療對照設(shè)計中，所有受試者均只接受了試驗器械治療，從試驗干預(yù)的角度考慮相當(dāng)于單組設(shè)計，因此，延遲治療對照亦存在單組設(shè)計的固有缺陷。首先，由于缺乏同期治療對照，試驗器械的安全性評價往往缺乏參考，對不良事件及其發(fā)生率的評價存在一定的局限性，其次，延遲治療對照設(shè)計中，試驗組受試者與對照組受試者可能無法同期結(jié)束試驗，在評價過程中可能存在因試驗周期不一導(dǎo)致破盲的情況，而透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品的臨床療效往往采用主觀評分進(jìn)行評價，故盲法的設(shè)計相當(dāng)重要，否則將極易引入評價偏倚。通常對于采用延遲治療對照設(shè)計的透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品臨床試驗可考慮將試驗組與對照組設(shè)計成相同的試驗周期及相同的訪視頻率，以保證盲法的可靠性。
鑒于延遲治療對照設(shè)計的固有缺陷，對于已有批準(zhǔn)上市的具有相同適用范圍的透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品，尤其是已有多款同類產(chǎn)品批準(zhǔn)的透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品，采用陽性對照設(shè)計往往是必須的。采用同類產(chǎn)品進(jìn)行陽性對照可以很好地評價產(chǎn)品相對于已有產(chǎn)品的療效及安全風(fēng)險，且盲法的實施往往也比較可靠，破盲風(fēng)險低，可極大地避免臨床試驗的評價偏倚。例如，某款含利多卡因的透明質(zhì)酸鈉凝膠擬申報面頰部位注射的適用范圍時，由于目前國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)了艾爾建、Q-Med AB等進(jìn)口企業(yè)的透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品用于面頰部深層注射，且這些產(chǎn)品已有公開發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)，其安全性、有效性已基本建立，應(yīng)選擇這些產(chǎn)品作為陽性對照進(jìn)行隨機(jī)對照試驗。另外，考慮到透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品注射后逐漸降解，故主要評價指標(biāo)的評價時間點相當(dāng)關(guān)鍵，一般考慮以申報產(chǎn)品宣稱的療效維持時間為主，同時，透明質(zhì)酸類面部填充產(chǎn)品的矯正情況及臨床安全性很大程度上取決于注射操作者的技術(shù)水平，因此臨床試驗前應(yīng)對進(jìn)行注射操作的研究者進(jìn)行足夠的培訓(xùn)，尤其對于申報全新適用范圍的透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品，在保證受試者安全的前提下有必要在臨床試驗中設(shè)計一定數(shù)量的學(xué)習(xí)病例，以使注射操作者熟悉產(chǎn)品的注射特點。
在臨床評價標(biāo)準(zhǔn)方面，透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品臨床試驗的主要評價指標(biāo)一般采用主觀評價的方式進(jìn)行量表評分，例如對于擬申請面頰部位注射的透明質(zhì)酸鈉凝膠，可以MMVS或MVDS定義的有效率為主要評價指標(biāo)。對于尚未建立評價標(biāo)準(zhǔn)的注射部位或適用范圍，申請企業(yè)也可根據(jù)實際情況自行制定量表進(jìn)行評價，但自行制定的量表應(yīng)經(jīng)過信效度驗證，以保證評價結(jié)果靈敏、穩(wěn)定且具有臨床意義。對于含有利多卡因等功能性組分的透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品，還應(yīng)考慮VAS評分等功能性評價指標(biāo)，并對功能性評價指標(biāo)進(jìn)行樣本量估算，以保證具有足夠的樣本量對產(chǎn)品特殊的功能宣稱進(jìn)行驗證。在次要評價指標(biāo)方面，受試者盲態(tài)下進(jìn)行的GAIS評分、Face-Q評分等能有效反映申報產(chǎn)品在面容改善方面的臨床優(yōu)勢，在大部分臨床試驗中被廣泛采用，另外，部分企業(yè)在臨床試驗設(shè)計時還加入了面部3D模型評估系統(tǒng)對增容部位進(jìn)行容量分析，如Canfield 開發(fā)的Vectra H2系統(tǒng)、Vectra M3系統(tǒng)等，這些系統(tǒng)雖然能提供較為客觀的測量數(shù)據(jù)，但由于這些系統(tǒng)并非經(jīng)嚴(yán)格評估及監(jiān)管的醫(yī)療器械，其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)一般只作為輔助參考，不建議將這些系統(tǒng)產(chǎn)生的定量容量分析數(shù)據(jù)作為主要評價指標(biāo)。
總的來說，透明質(zhì)酸鈉類面部填充產(chǎn)品的臨床試驗應(yīng)著重考慮對照的選擇、主要評價指標(biāo)的評價時間點及盲法的設(shè)置。在安全性方面，則主要考慮局部不良反應(yīng)及注射風(fēng)險，對于含有特殊功能性組分的產(chǎn)品，應(yīng)重點考察臨床上是否觀察到相關(guān)的功能效應(yīng)，且應(yīng)著重關(guān)注這些組分是否造成系統(tǒng)性的安全風(fēng)險。
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