無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)需滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。無菌產(chǎn)品按滅菌生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品，以及部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。無菌工藝生產(chǎn)操作是質(zhì)量風(fēng)險管理關(guān)注的焦點(diǎn)。
1．與無菌相關(guān)的名詞
無菌產(chǎn)品：要求不含活的微生物且滿足內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn)。
無菌工藝：是指送風(fēng)、物料、設(shè)備和人員在受控環(huán)境下避免微生物和微粒物質(zhì)污染而處理無菌物料的過程。
內(nèi)毒素：細(xì)菌細(xì)胞壁中的熱源物質(zhì)（如脂多糖）內(nèi)毒素可導(dǎo)致患者在接受注射時導(dǎo)致發(fā)熱甚至死亡反應(yīng)。
無菌工藝的獨(dú)特性：無菌如得不到保障或內(nèi)毒素超標(biāo)很可能給患者帶來危害。無菌和內(nèi)毒素的不合格的可探測性很低。
最終滅菌法：罐裝后對密封好的容器進(jìn)一步處理從而去除微生物污染
工藝過程無菌：通過過程控制無菌制造的一種方法
無菌產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險管理：適用于無菌工藝和最終滅菌工藝中產(chǎn)品微生物風(fēng)險的辯識、控制和減少內(nèi)毒素的污染，是基于科學(xué)和風(fēng)險的決策。
2．ICH Q9 (R1)質(zhì)量風(fēng)險管理最新指南主要更新內(nèi)容
2022年，ICH對ICHQ9（R1）質(zhì)量風(fēng)險管理指南進(jìn)行了更新并發(fā)布。更新后的指南主要增加了4個方面的內(nèi)容：包括風(fēng)險識別改為危害源識別；增加了兩個小章節(jié)的內(nèi)容，包括質(zhì)量風(fēng)險管理的正式性和基于風(fēng)險的決策；附錄的名稱由“風(fēng)險管理方法與工具”更新為“質(zhì)量風(fēng)險管理方法與工具”；在附錄2增加了一個小章節(jié)：供應(yīng)鏈控制中的質(zhì)量風(fēng)險管理。
ICHQ9（R1）的更新，主要是想在四個方面加以改進(jìn)，包括改善風(fēng)險評估和QRM輸出結(jié)果主觀性太強(qiáng)的問題；改善QRM在供應(yīng)和產(chǎn)品應(yīng)用方面的管理不足；增加對QRM工作正式性的理解；明確如何以風(fēng)險為基礎(chǔ)來做決定。通過以上四個方面的強(qiáng)化，希望達(dá)到監(jiān)管方和企業(yè)的資源、建立更為有效的、以科學(xué)為基礎(chǔ)的控制策略，來改善生產(chǎn)的持續(xù)一致性、降低費(fèi)用成本、減少質(zhì)量缺陷、召回和藥品短缺的可能性。
在質(zhì)量風(fēng)險管理流程圖（圖1）中，包括了風(fēng)險的啟動、評估、控制、溝通和回顧。新版指南中與前一版指南中不同的地方在于，“風(fēng)險的識別”更改為“危害源的識別”，只有識別到了危害的根源，才能識別到會有什么危害，然后進(jìn)行入到風(fēng)險的分析與評價。這是新版指南中很重要的一個理念上的提升。
圖1：質(zhì)量風(fēng)險管理流程圖
質(zhì)量風(fēng)險的管理工具有很多，包括，失敗模式和影響分析，還有失效模式、影響與關(guān)鍵性分析，故障樹分析，危害源分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)，危害源及可操作性分析，初步危害源分析，以及風(fēng)險排序及篩選。本文 中的無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險管理模式，主要會使用失敗模式與影響分析工具。
3．失敗模式和影響分析（FMEA）介紹
FMEA模式的準(zhǔn)備，要有高質(zhì)量的輸入，使得風(fēng)險評估更加的客觀和有效。第一是確定問題，范圍是從無菌工藝生產(chǎn)的廠房，設(shè)備，系統(tǒng)或者工藝中需要被評估的地方。第二需要得到管理層的支持，有一個多學(xué)科的專家小組，分配各必要的資源，進(jìn)行對風(fēng)險的評估。第三是要有文件記錄：記錄所有的假設(shè)、范圍、邊界，背景和基線信息。最后一個是需要有工藝的知識，要了解當(dāng)前的規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)和指南文件。了解最新的工藝數(shù)據(jù)，有了這些之后才能做一個好的風(fēng)險評估，降低主觀性，做出的決策會是基礎(chǔ)評估出的風(fēng)險做出的。
風(fēng)險定性排序有三種因素（圖2），分別為嚴(yán)重性、發(fā)生率和可探測性。三種風(fēng)險因素高的為紅色，非期望事件非常嚴(yán)重，經(jīng)常發(fā)生，以及過程失效探測不到，都為高。相對于高，還有中和低的兩種排序。
圖2: 風(fēng)險定性排序
根據(jù)非期望事件的發(fā)生率和可探測性的難度進(jìn)行風(fēng)險分級。可以看出，發(fā)生可能性低與可探測性高兩者結(jié)合為風(fēng)險低；中度風(fēng)險有四種，高度風(fēng)險有四種，如圖3。
圖3: 風(fēng)險定性分級判定
無菌過程風(fēng)險的評估模式可以通過此下圖4來進(jìn)行：操作編號，步驟單元，非期望事件，嚴(yán)重性，隱患是什么？發(fā)生的可能性，現(xiàn)在的控制，以及可探測性，風(fēng)險的級別，以及對風(fēng)險是否認(rèn)可，建議改進(jìn)的措施，改進(jìn)后的風(fēng)險嚴(yán)性，發(fā)生可能性，可探測性，以及風(fēng)險的級別。
圖4: 生產(chǎn)過程風(fēng)險評估模式
4. 質(zhì)量風(fēng)險評估對無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程的檢查案例
案例1：凍干瓶制劑軋蓋的質(zhì)量風(fēng)險評估
工藝描述：凍干機(jī)是經(jīng)過驗(yàn)證并建立了泄漏率，凍干前和后時充入無菌過濾空氣，此時有輕微的真空，然后進(jìn)入壓蓋的階段。
手工把裝有半塞的西林瓶的托盤卸下，并轉(zhuǎn)移至非A級的壓蓋進(jìn)瓶區(qū)。
進(jìn)料口是沒有探測膠塞升起的設(shè)備，壓蓋機(jī)也有可能損壞瓶子的風(fēng)險；如果膠塞硅膠過大，在壓蓋的過程中會出現(xiàn)膠塞擠出的情況。這個地方也應(yīng)建立控制系統(tǒng)，從而避免非期望事件的發(fā)生。
瓶子的加蓋和脫蓋密封性都是令人滿意的。西林瓶和膠塞的尺寸在接收時也是經(jīng)過驗(yàn)證的確認(rèn)的。在做無菌驗(yàn)時的培養(yǎng)基灌裝，膠塞和壓蓋步驟之間的持續(xù)時間也是經(jīng)過驗(yàn)證的。
西林瓶加塞和壓蓋后的會100%進(jìn)行物理性外觀的檢查。
圖5: 凍干制劑的生產(chǎn)流程圖
針對該無菌制劑生產(chǎn)進(jìn)程的風(fēng)險評估進(jìn)行一些準(zhǔn)備。
確定問題：有工藝描述和流程圖，同時更新任何時間進(jìn)行評估時所得的數(shù)據(jù)。
風(fēng)險的鑒定：對于每個操作單元確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因。操作失敗的嚴(yán)重等級始終為高。
現(xiàn)有風(fēng)險控制的確定：通過一些工序，預(yù)防產(chǎn)品上市后對患者帶來的健康方面的影響。
風(fēng)險分析：三個因素，嚴(yán)重性，發(fā)生的可能性和可探測性，分別進(jìn)行定性或者定量，同時使用不種顏色表示。
然后利用風(fēng)險評估的工具對西林瓶從凍干劑中出來后的單元操作進(jìn)行分步的評估。如下圖6。
圖6：風(fēng)險評估對無菌生產(chǎn)進(jìn)行檢查
首先西林瓶在凍干機(jī)中，沒有任何明確的原因顯示會有無菌操作失敗的風(fēng)險。
當(dāng)西林瓶從凍干機(jī)中移走托盤時，轉(zhuǎn)移至壓蓋機(jī)中，缺少無菌的保證。第一個隱患是西林瓶的膠塞被擠出或者遺失。當(dāng)前的控制為使用目視檢查膠塞是否會有被擠出或者遺失的風(fēng)險，發(fā)生的可能性為中等；是否發(fā)生只有通過目測，因此可探性不高，風(fēng)險為高。綜合評估下來的風(fēng)險定級為高。
建議的措施是在軋蓋的進(jìn)料口加一個100%的機(jī)械膠塞檢測裝置，這個將增加發(fā)現(xiàn)的可能性，因此降低了不被探測的風(fēng)險。
同時設(shè)計(jì)處理系統(tǒng)，杜絕膠塞補(bǔ)擠出或遺失的可能性，從而降低該風(fēng)險發(fā)生的可能性，兩者結(jié)合，整體由于膠塞被擠出或遺失的風(fēng)險非常低，即可解決這個步驟導(dǎo)致的缺少無菌保證的風(fēng)險。
第二步，是使用軋蓋機(jī)壓蓋，這一步的操作也是缺乏無菌保證。第一個情況是機(jī)械軋蓋過程中，可能會因?yàn)閴毫^大，導(dǎo)致西林瓶破裂或者破碎。這種情況發(fā)生的可能性還是有的，為中等?，F(xiàn)有的控制方式還是通過100%的人工目測，以及設(shè)備的維護(hù)和生產(chǎn)線檢查。這種措施對于微小裂縫可探測性不高，因此風(fēng)險定級為高。采取的措施有升級壓蓋機(jī)的控制，改進(jìn)壓蓋機(jī)的程序，控制壓力，去除隱患。
該步驟第二程序失敗的情況是膠塞可能被彈出，然后在軋蓋時重新被扣好。發(fā)生的可能性還是有的，為中等。但被檢測的可能性不高，因此風(fēng)險為高。采取的措施是改進(jìn)軋蓋機(jī)的設(shè)計(jì)，從而消除隱患發(fā)生的可能性。
同時，增加西林瓶真空的探測，大大增加了可探測性，減少不良事件的發(fā)生。
進(jìn)一步將壓蓋的操作環(huán)境改為在A級環(huán)境中操作。因此結(jié)合上述的措施：升級壓蓋機(jī)的控制，改進(jìn)壓蓋機(jī)的設(shè)計(jì)，增加真空的探測性，同時將壓蓋的環(huán)境改善，西林瓶的壓蓋的非無菌保障的風(fēng)險可以降到最低。
案例2：內(nèi)毒素限度超標(biāo)的質(zhì)量風(fēng)險評估
過程描述：原料和部件從批準(zhǔn)的外部供應(yīng)商購買，然后放在塑料袋中，保存在倉庫。
質(zhì)量部門按照建立的規(guī)格進(jìn)行取樣和放行。檢測人員都經(jīng)過培訓(xùn)。
根據(jù)批記錄指令，在經(jīng)用蒸氣清潔合格的罐內(nèi)，溶解原料藥于注射用水，最終過濾除菌，進(jìn)行灌裝。本風(fēng)險評估關(guān)注的工藝過程主要為原料和部件的接收、放行，以及密封件的滅菌和去熱源。
工藝生產(chǎn)簡化流程圖如圖7。識別到的內(nèi)毒素潛在污染的風(fēng)險點(diǎn)有三個:進(jìn)廠粉狀原料被內(nèi)毒素污染；進(jìn)廠密封性包材被污染；密封性包材沒有正確的去熱源。
圖7: 無菌灌裝產(chǎn)品的工藝流程圖
對這三個識別到的風(fēng)險點(diǎn)進(jìn)行失敗因素影響分析。
圖8：進(jìn)廠原料/密封性包材的內(nèi)毒素污染的質(zhì)量風(fēng)險評估
第一個是進(jìn)廠原料被內(nèi)毒素污染。針對這個風(fēng)險點(diǎn)的最初控制是是根據(jù)現(xiàn)有的進(jìn)廠標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行取樣檢測。那因?yàn)槿邮菃为?dú)容器的進(jìn)行的，原料被污染的可能性是有的，為中風(fēng)險；部分原料被內(nèi)毒素污染的可探測性很低，為高風(fēng)險。因此整體風(fēng)險的定級為高風(fēng)險；采取的措施是實(shí)施供應(yīng)商的審計(jì)，可以降低風(fēng)險發(fā)生的可能性。同時建議采用新技術(shù)和持續(xù)監(jiān)控的工藝改進(jìn)，這樣可以增加可探測性，從使得發(fā)生率和可探測性的風(fēng)險都降低，最后風(fēng)險定級為可低，可接受。
第二個風(fēng)險是對于進(jìn)廠密封包材的污染。 目前的控制措施為根據(jù)現(xiàn)有進(jìn)廠程序進(jìn)行取樣和放行。這種風(fēng)險的發(fā)生依然是存在的，為中風(fēng)險。
包材的內(nèi)毒素可探測性很低，因此風(fēng)險較高。采取的措施為供應(yīng)商審計(jì)。確保部件放行是有保證的。同時入廠也擴(kuò)大取樣規(guī)規(guī)，從而降低探測性方面的風(fēng)險。風(fēng)險雖然中，但已經(jīng)可以接受。
第三個風(fēng)險是密封性包材沒有除熱源的風(fēng)險。依然有可能發(fā)生，風(fēng)險為中?，F(xiàn)行的控制方式是驗(yàn)證過程保證一定的時間，人員培訓(xùn)，注射用水，入廠檢測等措施。這些措施的失敗后，內(nèi)毒素的可探測水平依然不高，有風(fēng)險。因此需要采取措施，使用自動化驗(yàn)證過的密封性包材，同時有出廠檢驗(yàn)和入廠檢驗(yàn)，入廠檢驗(yàn)增加樣品的取樣量。從而使得密封性包材被污染的風(fēng)險為低，是可接受的。
案例3:無菌粉針劑產(chǎn)品（分裝工藝）共線生產(chǎn)風(fēng)險評估
ISPE指南《基于風(fēng)險分析的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)》提出了“初始暴露原理”。初始暴露原理，即暴露/交叉污染如何產(chǎn)生的，應(yīng)考慮以下四個基本因素：
（1）混淆，即錯誤的物料；
（2）清潔（殘留），不充分的清潔；
（3）機(jī)械轉(zhuǎn)移過程，將殘留風(fēng)險從一件產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到另一產(chǎn)品；
（4）空氣轉(zhuǎn)移，即空氣中的粉塵接觸產(chǎn)品、設(shè)備。
這四個基本因素歸納起來便是混淆與交叉污染。
因此，從混淆與交叉污染兩個層面，對無菌粉針劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風(fēng)險進(jìn)行評估與分析。
本案例的主要工藝點(diǎn)包括：原料藥的取樣、玻璃瓶的清洗干燥滅菌、膠塞的清洗滅菌、分裝及分裝器具的清洗滅菌、鋁蓋的清洗滅菌及軋蓋、貼簽包裝，應(yīng)對每一個工藝點(diǎn)可能產(chǎn)生混淆、污染與交叉污染的風(fēng)險點(diǎn)進(jìn)行識別，具體流程如圖9。
圖9：無菌粉針劑的生產(chǎn)流程圖
同樣使用失效模式和影響分析工具，對三個因素分別打分，然后進(jìn)行相乘，得到風(fēng)險系數(shù)。風(fēng)險系統(tǒng)的接受標(biāo)準(zhǔn)為小于等于10。計(jì)算方法：風(fēng)險系數(shù)（RPN）=嚴(yán)重性（S）×可能性（O）×可檢測性（D）。風(fēng)險系數(shù)接受標(biāo)準(zhǔn)：RPN ≤ 10
通過列表分析，可以看出，在取樣工具和清洗池中的交叉污雜的風(fēng)險較高。玻璃瓶的儲存容易出現(xiàn)混淆。膠塞的清洗存放易出現(xiàn)混淆。分裝粉針使用的工具易出現(xiàn)交叉污染。
圖10：無菌粉針劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)各工藝點(diǎn)的風(fēng)險評估
針對上述易出現(xiàn)交叉污染和混淆的點(diǎn)，制定了控制措施。取樣工具的清洗方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證，存在的配伍禁忌產(chǎn)品單獨(dú)使用取樣工具，從而使得原料的取樣工具交叉污染的風(fēng)險系數(shù)降低。
對于玻璃瓶的清洗后儲存，加強(qiáng)品種的清場和檢查，降低風(fēng)險。對于膠塞的清洗后儲存，規(guī)定出料時間，加強(qiáng)檢查。從而降低混淆的風(fēng)險。
對于分裝的器具清洗交叉污雜，增加清洗驗(yàn)證，減少交叉污染的風(fēng)險。
圖11：制定必要的風(fēng)險控制措施，然后進(jìn)行二次FMEA分析
5. 小結(jié)
案例1和案例2對于無菌工藝的質(zhì)量風(fēng)險評估，運(yùn)用了風(fēng)險失效模式和影響分析對無菌制劑進(jìn)行質(zhì)量的評估。運(yùn)用過程的描述和工藝流程圖了解和掌握生產(chǎn)工藝的風(fēng)險隱患點(diǎn)。運(yùn)用建立好的風(fēng)險排序，定級系統(tǒng)和評估表格進(jìn)行評估分析，并提出改進(jìn)措施。風(fēng)險降低后，與各方進(jìn)行風(fēng)險的接受，溝通和審核。
案例3是對共線生產(chǎn)無菌制劑存在混淆和交叉污染的風(fēng)險評估，運(yùn)用工藝描述和流程圖收集工藝知識。運(yùn)用常見的評估工具進(jìn)行風(fēng)險點(diǎn)的識別和分析，最后進(jìn)行必要的控制措施，進(jìn)行二次FMEA分析，最后落實(shí)改進(jìn)措施。
6. 參考文獻(xiàn):
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ICH Q9 (R1)質(zhì)量風(fēng)險管理, ICH, 2023.1
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FDA 483報(bào)告解讀精選，2022度，海螺研習(xí)社
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