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該文結(jié)合國內(nèi)外藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理領(lǐng)域藥品共線生產(chǎn)的法規(guī)要求，對(duì)檢查過程中發(fā)現(xiàn)的共線生產(chǎn)問題進(jìn)行梳理、總結(jié)，從藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)兩個(gè)角度分析了共線生產(chǎn)管理存在的風(fēng)險(xiǎn)，并提出了共線生產(chǎn)的持續(xù)改進(jìn)策略和防止污染與交叉污染的措施建議。

 

共線生產(chǎn)是目前制藥工業(yè)的主流生產(chǎn)方式，可降低建造和運(yùn)行成本，提高經(jīng)濟(jì)效益，尤其是隨著藥品上市許可持有人( marketing authorizationholder，MAH) 制度的深入實(shí)施，委托生產(chǎn)成為較普遍的藥品生產(chǎn)模式，多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)管理成為藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的難點(diǎn)，也成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。本研究通過梳理分析近年在藥品檢查中發(fā)現(xiàn)的共線問題，為評(píng)估藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、有效控制藥品污染與交叉污染、保障藥品質(zhì)量提供建議。

 

Part1  藥品共線生產(chǎn)的法規(guī)要求

 

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第四十六條明確規(guī)定[1]，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、生產(chǎn)過程、預(yù)定用途、廠房設(shè)施與設(shè)備等因素，評(píng)估多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性，并形成共線生產(chǎn)可行性報(bào)告。

《ICH Q7 活性藥物成分(API) 的GMP 指南》“4.4”限制章節(jié)明確規(guī)定[2]：“4.40”生產(chǎn)高敏感性的藥物，如青霉素類或頭孢類藥物等，應(yīng)采用專用的生產(chǎn)區(qū)域，包括設(shè)施、空氣處理設(shè)備和( 或) 工藝設(shè)備；“4.41”生產(chǎn)含有傳染性或高藥理活性或毒性的物質(zhì)時(shí)( 如一些類固醇類或細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物)，應(yīng)考慮使用專用的生產(chǎn)區(qū)域，除非建立了經(jīng)驗(yàn)證的滅活和( 或) 凈化過程并得以保持；“4.42”應(yīng)建立和執(zhí)行適宜的措施，防止由于人員、物料等在不同的專業(yè)區(qū)域內(nèi)流動(dòng)而造成的交叉污染；“4.43”高毒性的非藥用物質(zhì)，如除草劑、殺蟲劑的任何生產(chǎn)活動(dòng)( 包括稱重、研磨或包裝) 都不應(yīng)使用生產(chǎn)API 所使用的廠房和( 或) 設(shè)備。這些高毒性的非藥用物質(zhì)的處理和貯存應(yīng)與API 分開。

國際制藥工程協(xié)會(huì)( ISPE) 基準(zhǔn)指南7《基于風(fēng)險(xiǎn)分析的制藥產(chǎn)品生產(chǎn)》提供了一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)分析的方法，來管理所有級(jí)別藥品生產(chǎn)過程中交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

歐盟GMP“第三章 廠房與設(shè)備”中規(guī)定[4]，所有的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)通過恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)與制造設(shè)施操作來避免交叉污染；預(yù)防交叉污染的措施應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)一致；應(yīng)當(dāng)使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本原則來評(píng)估與控制風(fēng)險(xiǎn)。

 

Part2  藥品共線生產(chǎn)存在的問題

 

通過梳理近2 年來藥品生產(chǎn)檢查發(fā)現(xiàn)的共線生產(chǎn)缺陷，發(fā)現(xiàn)問題主要集中在共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分，風(fēng)險(xiǎn)控制措施落實(shí)不到位等方面。其中共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分占56.4％，清潔驗(yàn)證相關(guān)缺陷占23.1％，設(shè)備及文件控制方面缺陷占17.9％。以下結(jié)合當(dāng)前藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施的共線生產(chǎn)策略及風(fēng)險(xiǎn)控制措施落實(shí)情況，從持有人和生產(chǎn)企業(yè)不同職責(zé)的角度分析藥品共線生產(chǎn)存在的問題。

 

2.1 對(duì)持有人檢查發(fā)現(xiàn)的共線生產(chǎn)問題

 

2.1.1 對(duì)受托生產(chǎn)方的共線評(píng)估報(bào)告未審核或?qū)徍瞬坏轿?/span>

未審核或?qū)徍瞬坏轿恢饕w現(xiàn)在以下方面：

①未對(duì)受托方提供的共線生產(chǎn)評(píng)估報(bào)告進(jìn)行審核；

②評(píng)估內(nèi)容未包括藥品的特性、工藝、預(yù)定用途等；

③未根據(jù)擬新增共線品種的信息對(duì)引入新品種的共線生產(chǎn)可行性進(jìn)行評(píng)估，并未在受托方要求的期限內(nèi)將評(píng)估結(jié)果告知受托方；

④《持有人確認(rèn)受托方具有受托生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理能力的評(píng)估報(bào)告》中未包含受托方生產(chǎn)線共線情況及受托方污染和交叉污染控制措施方面的能力評(píng)估內(nèi)容；

⑤持有人未能出示對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)引入新產(chǎn)品到共用生產(chǎn)線的變更文件。

2.1.2 對(duì)受托生產(chǎn)方共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施確認(rèn)不到位

①持有人制定的共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告顯示A產(chǎn)品為不易清潔產(chǎn)品，但審計(jì)報(bào)告中未對(duì)受托方清潔驗(yàn)證效果進(jìn)行評(píng)估；

②共線評(píng)估報(bào)告結(jié)論為待控制措施完成后進(jìn)行再評(píng)估，根據(jù)結(jié)果判斷共線可行性，但未提供控制措施進(jìn)展跟蹤與確認(rèn)的記錄；

③受托方共線品種按活性成分毒性大小、水中溶解性、清潔難易程度這3 個(gè)指標(biāo)進(jìn)行排序，并分別以70％、20％、10％的權(quán)重計(jì)算總分，根據(jù)總分高低選擇確定共線生產(chǎn)清潔驗(yàn)證的目標(biāo)產(chǎn)品，但持有人未對(duì)其合理性進(jìn)行評(píng)估；

④產(chǎn)品共用可行性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告中評(píng)估出有配伍禁忌的藥品不得安排連續(xù)生產(chǎn)，但未出示執(zhí)行該評(píng)估結(jié)論的相關(guān)文件記錄；

⑤委托生產(chǎn)產(chǎn)品與某不溶于水的A 產(chǎn)品共線生產(chǎn)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告未體現(xiàn)A 產(chǎn)品的清潔評(píng)估、未制定共用生產(chǎn)工器具的具體管理措施。

 

2.2 對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查發(fā)現(xiàn)的共線生產(chǎn)問題

 

2.2.1 共線生產(chǎn)評(píng)估范圍不充分

①共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告的共線生產(chǎn)品種未包括在該車間研發(fā)試制的所有品種；

②生產(chǎn)設(shè)備專用，未對(duì)共區(qū)域生產(chǎn)情況進(jìn)行共線生產(chǎn)評(píng)估；

③某原料藥生產(chǎn)線上有供國內(nèi)市場(chǎng)和供國外不同市場(chǎng)的產(chǎn)品生產(chǎn)，不同上市國家的產(chǎn)品處方量、部分工藝參數(shù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，未對(duì)不同上市國家產(chǎn)品共線生產(chǎn)的情況進(jìn)行評(píng)估；

④某原料藥采用2 種不同的工藝獲得粗品，精制工序之后為共線生產(chǎn)，未對(duì)不同工藝的粗品引入的物料及雜質(zhì)情況進(jìn)行評(píng)估；

⑤某無菌藥品進(jìn)口分包裝生產(chǎn)線新增品種，未評(píng)估包裝工序的共線生產(chǎn)可能產(chǎn)生的混淆和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)；

⑥制粒間放置有3 臺(tái)流化床，用于某腸溶膠囊上藥層、隔離層、腸溶層、修飾層等不同工序的包衣操作，僅規(guī)定了不得同時(shí)進(jìn)行不同品種的包衣操作，但未評(píng)估同時(shí)進(jìn)行同品種不同批號(hào)、同品種不同生產(chǎn)工序產(chǎn)生混淆或差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)；

⑦兩個(gè)中藥顆粒劑品種共線生產(chǎn)，對(duì)兩個(gè)產(chǎn)品分別進(jìn)行了清潔驗(yàn)證，但未對(duì)共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

2.2.2 共線生產(chǎn)評(píng)估內(nèi)容有欠缺

①某原料藥與多個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品共用廠房、生產(chǎn)設(shè)施及設(shè)備，共線評(píng)估報(bào)告中未列出所有共線設(shè)備和共線產(chǎn)品的信息；

②某小容量注射劑生產(chǎn)車間共有4 條生產(chǎn)線，共用稱量間、物料存放間等區(qū)域，共線評(píng)估未結(jié)合4 條生產(chǎn)線生產(chǎn)品種的生產(chǎn)工藝、藥品特性和預(yù)定用途

③未對(duì)生產(chǎn)線引入的新原料藥與其他產(chǎn)品的相互作用、適應(yīng)證、API 之間可能的化學(xué)反應(yīng)及產(chǎn)物進(jìn)行描述及評(píng)估；

④對(duì)臨床樣品與商業(yè)化產(chǎn)品的共線生產(chǎn)評(píng)估中未明確共線設(shè)備、工器具清單。

2.2.3 特殊性質(zhì)物料相關(guān)的共線評(píng)估不充分

①企業(yè)分別對(duì)固體制劑普通車間和頭孢車間共線生產(chǎn)情況進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，某頭孢產(chǎn)品的輔料初混在固體制劑車間進(jìn)行，與非頭孢固體制劑產(chǎn)品共用濕法制粒機(jī)，未評(píng)估非頭孢類產(chǎn)品對(duì)頭孢類產(chǎn)品的影響；

②抗腫瘤產(chǎn)品外包裝工序與其他產(chǎn)品共線生產(chǎn)，《清場(chǎng)操作程序》未明確該產(chǎn)品在外包過程中出現(xiàn)破碎情況的處理措施；

③共線產(chǎn)品中具有高生物活性屬性，未對(duì)共用原料藥取樣區(qū)域進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別；

④大容量注射劑生產(chǎn)車間與乳膏劑( 激素類)生產(chǎn)車間共用生產(chǎn)、品質(zhì)保證(quality assurance，QA) 人員，未制定相關(guān)的管理制度防止人員穿行可能引起的交叉污染。

2.2.4 共線設(shè)備的清潔情況確認(rèn)不到位

①稱量用工器具、過篩用手工篩為多品種共用，未對(duì)共用工器具的清潔方法進(jìn)行確認(rèn)；

②未按照共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告的規(guī)定，根據(jù)清潔驗(yàn)證的結(jié)果再次進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

③清潔驗(yàn)證方案中未對(duì)活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行合理評(píng)估；

④口服溶液生產(chǎn)線共用配制和灌裝設(shè)備，清潔驗(yàn)證報(bào)告中料液輸送管道清潔后僅開展水流形式確認(rèn)和微生物負(fù)載檢測(cè)，未對(duì)API 的殘留量進(jìn)行檢測(cè)；

⑤原料藥共線生產(chǎn)線清潔驗(yàn)證對(duì)象為離心工序后的關(guān)鍵設(shè)備( 包括回轉(zhuǎn)干燥器、篩粉機(jī)、干粉料倉、成品料倉)，未對(duì)干燥之前的生產(chǎn)設(shè)備( 如脫色儲(chǔ)罐、濾液貯存器、超濾系統(tǒng)、濃縮罐、結(jié)晶罐、離心機(jī)等) 不開展清潔驗(yàn)證的情況進(jìn)行充分評(píng)估。

 

Part3 對(duì)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制的建議

 

企業(yè)應(yīng)當(dāng)充分理解并遵守法律法規(guī)及規(guī)范要求，科學(xué)運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)藥品共線生產(chǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，正確使用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，從產(chǎn)品特性、廠房設(shè)施、設(shè)備、物料管理、人員管理、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理等方面，識(shí)別出需要降低風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵區(qū)域和操作，采取與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并對(duì)措施的實(shí)施效果進(jìn)行跟蹤。建議從以下幾方面對(duì)共線生產(chǎn)藥品加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制。

 

3.1 持有人對(duì)委托生產(chǎn)藥品的共線風(fēng)險(xiǎn)管理要落實(shí)主體責(zé)任

 

MAH 制度下存在一家受托生產(chǎn)企業(yè)接受多家持有人不同品種的委托生產(chǎn)，或同品種委托不同受托生產(chǎn)企業(yè)的情況，受托生產(chǎn)企業(yè)的共線生產(chǎn)管理情況直接影響到藥品安全性和質(zhì)量可控性。持有人有義務(wù)和責(zé)任主導(dǎo)制定共線生產(chǎn)策略，對(duì)可能出現(xiàn)的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)做好管理預(yù)案。受托藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供共線生產(chǎn)的其他產(chǎn)品信息，包括擬共線生產(chǎn)的其他產(chǎn)品的藥理毒理或基于健康的暴露限度、廠房、生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備情況以及現(xiàn)有清潔方法等。持有人和受托生產(chǎn)方之間對(duì)共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制措施的審核批準(zhǔn)、控制效果的確認(rèn)、共線情況的變更溝通都要有明確的規(guī)定，可納入委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議的約定內(nèi)容，并重點(diǎn)關(guān)注委托生產(chǎn)企業(yè)的年度審計(jì)，有效控制委托生產(chǎn)藥品共線生產(chǎn)的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。

 

3.2 藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制

 

在多產(chǎn)品共線生產(chǎn)中，污染與交叉污染主要來自于生產(chǎn)過程中物料粉塵的散發(fā)，工藝設(shè)備、生產(chǎn)工器具和操作場(chǎng)所生產(chǎn)結(jié)束清潔后的殘留，操作人員在不同工序之間的生產(chǎn)活動(dòng)、空氣的傳播等。生產(chǎn)管理人員必須深入了解藥品的特性，全面評(píng)估生產(chǎn)過程的每個(gè)工藝步驟，識(shí)別藥品生產(chǎn)過程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)。重點(diǎn)在以下幾個(gè)方面采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施[5]。

3.2.1 藥品共線生產(chǎn)評(píng)估要充分

從“2.2.1”的缺陷來看，企業(yè)存在對(duì)共用生產(chǎn)區(qū)域、研發(fā)試生產(chǎn)品種、部分工序共用生產(chǎn)設(shè)備的情況未開展共線評(píng)估。GMP 中明確要對(duì)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性進(jìn)行評(píng)估。進(jìn)入商業(yè)化生產(chǎn)線的產(chǎn)品，必須先進(jìn)行共線可行性評(píng)估，不可因生產(chǎn)次數(shù)少、設(shè)備專用等原因存在僥幸，否則一旦不適宜共線生產(chǎn)的品種之間發(fā)生污染和交叉污染，將發(fā)生嚴(yán)重危害。擬共線生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)根據(jù)共線產(chǎn)品的具體問題進(jìn)行分析，包括：

①共線生產(chǎn)品種的特性，如產(chǎn)品類別、毒性、活性、致敏性、溶解度、性狀、物質(zhì)狀態(tài)等；

②共線生產(chǎn)品種的工藝如最終滅菌或無菌生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程中所用物料的特性等；

③共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途，如給藥途徑、臨床適應(yīng)證、用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥、用藥對(duì)象、用藥劑量、長期用藥等；

④應(yīng)綜合擬共線品種的廠房、設(shè)施如廠房、空調(diào)系統(tǒng)的共用情況，設(shè)備種類，材質(zhì)，清潔難易程度等多方面因素進(jìn)行全面評(píng)估[6]。

3.2.2 物質(zhì)殘留方面

殘留是交叉污染的主要途徑，指更換產(chǎn)品時(shí)直接接觸產(chǎn)品的部分設(shè)備內(nèi)表面未能清潔至殘留限度以下，通過共用設(shè)備將一種產(chǎn)品殘留帶入到接續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品中引起的污染和交叉污染。企業(yè)在殘留風(fēng)險(xiǎn)控制中遇到的最大問題就是清潔情況確認(rèn)不到位，包括清潔確認(rèn)范圍不到位以及清潔確認(rèn)程度不到位，因此應(yīng)通過殘留風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定清潔確認(rèn)的范圍和程度，并且應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上基于科學(xué)開發(fā)清潔工藝和確認(rèn)清潔結(jié)果。通過可控的清潔程序進(jìn)行徹底清潔，確保殘留不會(huì)影響到下一批產(chǎn)品質(zhì)量或引入新的殘留風(fēng)險(xiǎn)。

一般而言，殘留風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)該貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段就已經(jīng)予以評(píng)估，如設(shè)備選型時(shí)，其材質(zhì)以及內(nèi)部設(shè)計(jì)應(yīng)易于清潔，避免死角，便于對(duì)清潔狀態(tài)進(jìn)行有效確認(rèn)；綜合產(chǎn)品本身特性，如溶解性、毒性等設(shè)計(jì)適用的清潔程序；清潔確認(rèn)過程中可考慮使用智能化的在線監(jiān)測(cè)設(shè)備或可視化設(shè)備對(duì)清潔效果進(jìn)行確認(rèn)[7]。

3.2.3 空調(diào)系統(tǒng)方面

要確保潔凈區(qū)合理的氣流組織和相對(duì)壓差。對(duì)于產(chǎn)塵操作間應(yīng)設(shè)計(jì)為相對(duì)負(fù)壓，防止粉塵擴(kuò)散，設(shè)置高效除塵裝置捕集除去空氣中的粉塵；相對(duì)壓差的大小要根據(jù)粉塵散發(fā)的程度、操作的頻繁程度以及整個(gè)區(qū)域的風(fēng)量平衡和壓差梯度綜合考慮；暴露工序和產(chǎn)品應(yīng)盡量遠(yuǎn)離房間的送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)口；加強(qiáng)對(duì)空調(diào)系統(tǒng)排風(fēng)和回風(fēng)管路過濾器的管理，防止空調(diào)系統(tǒng)維護(hù)過程中管路、過濾器中的殘留粉塵產(chǎn)生污染和交叉污染。

3.2.4 設(shè)施設(shè)備方面

應(yīng)合理設(shè)計(jì)物流、產(chǎn)品工藝流、人流的走向和時(shí)長，減少多產(chǎn)品同時(shí)使用共用區(qū)域的可能性，如防止清潔區(qū)域來自不同工序和功能間的待清潔和已清潔設(shè)備之間的污染。明確對(duì)已清潔設(shè)備的防護(hù)措施，如，同一功能間內(nèi)有多臺(tái)設(shè)備，對(duì)已清潔待使用設(shè)備要做好清潔防護(hù)；對(duì)已清潔設(shè)備的轉(zhuǎn)移存放過程做好防護(hù)。明確設(shè)備零部件和工器具的管理，避免小部件、器具管理不善引起污染和交叉污染。

3.2.5 人員管理方面

生產(chǎn)管理及崗位人員應(yīng)落實(shí)共線評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。管理人員應(yīng)依據(jù)共線評(píng)估的結(jié)果制定生產(chǎn)計(jì)劃，如嚴(yán)格執(zhí)行不同藥品之間的生產(chǎn)順序、階段性生產(chǎn)等要求；崗位人員應(yīng)加強(qiáng)資質(zhì)培訓(xùn)，熟知并掌握共線生產(chǎn)管理制度。

另外，在人員行為方面應(yīng)考慮操作者的站位與送風(fēng)、排風(fēng)口及產(chǎn)塵點(diǎn)的相互位置，避免操作者與產(chǎn)品之間的相互污染。人員進(jìn)出潔凈區(qū)更衣及進(jìn)出粉塵大的功能間、生產(chǎn)不同產(chǎn)品的功能間都應(yīng)有防止交叉污染的設(shè)計(jì)和管理制度，降低人員帶來的機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)重復(fù)使用的個(gè)人防護(hù)物品要明確清潔和再次使用的要求，對(duì)口罩、手套等一次性物品要合理處理等，避免人為因素造成的污染和交叉污染[8]。

 

Part4 結(jié)語

MAH 制度釋放了藥品領(lǐng)域改革紅利，對(duì)已上市藥品來說，其生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)地址的變更比以往更靈活、可行，藥品生產(chǎn)企業(yè)共線生產(chǎn)品種的更新也將更為頻繁，持有人和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時(shí)評(píng)估或更新共線生產(chǎn)策略，制定適宜的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，切實(shí)履行好藥品質(zhì)量第一責(zé)任人義務(wù)，確保藥品質(zhì)量安全可控。