前言
近年來(lái)大家關(guān)注的主流滅菌方案有美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)發(fā)布的《濕熱滅菌程序的驗(yàn)證：滅菌程序的設(shè)計(jì)、開發(fā)、確認(rèn)及日常監(jiān)控》、 歐盟推出的《制劑、原料藥、輔料和內(nèi)包材滅菌指南》、日本厚生省的《通過最終滅菌方法生產(chǎn)無(wú)菌藥物的準(zhǔn)則》及中國(guó)的《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無(wú)菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）》。
針對(duì)如此繁多的滅菌指導(dǎo)原則，本文就和大家聊聊如何在符合申報(bào)條件下選擇更具有科學(xué)性和優(yōu)勢(shì)的滅菌方案？以及滅菌到底在滅些什么？終端滅菌注射劑最終走向何方？
一、 無(wú)菌藥品
1.1 無(wú)菌藥品的概念
《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無(wú)菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）》針對(duì)無(wú)菌藥品給出了準(zhǔn)確的概述，即是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，一般包括注射劑、無(wú)菌原料藥及滴眼劑等。
由于目前無(wú)菌檢驗(yàn)手段的局限性，不存在絕對(duì)意義的無(wú)菌，現(xiàn)在大家所理解的無(wú)菌只是概率意義上的“無(wú)菌”，即采用科學(xué)合理的SAL（無(wú)菌保證水平）保證最終產(chǎn)品的PUSN（無(wú)菌保證值）達(dá)到≤10E-6。
1.2 兩個(gè)重要概念
先和大家聊聊比較容易混淆兩個(gè)概念，即SAL和PUSN：
SAL（英文全稱：Sterility Assurance Level）：無(wú)菌保證水平，通過科學(xué)合理的滅菌/除菌工藝、良好的無(wú)菌保證體系及嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( GMP )使藥品中活微生物存在的概率低至某個(gè)可接受的水平，SAL的主體是滅菌/除菌工藝。
PNSU（英文全稱：Probabilityofa Nonsterile Unit）：無(wú)菌保證值，是指通過科學(xué)合理的滅菌/除菌工藝，制劑產(chǎn)品的無(wú)菌保證值必須≤10-6，PNSU的主體是產(chǎn)品。
1.3 本文涉及的范圍
面對(duì)如此紛繁復(fù)雜的無(wú)菌技術(shù)，本文僅涉及采用終端滅菌工藝的最終滅菌產(chǎn)品，以點(diǎn)破面，來(lái)了解各國(guó)無(wú)菌策略的異同。
二、 主流國(guó)家的滅菌策略
2.1 美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)
美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)（PDA）發(fā)布的《濕熱滅菌程序的驗(yàn)證：滅菌程序的設(shè)計(jì)、開發(fā)、確認(rèn)及日常監(jiān)控》，PDA的理念是根據(jù)滅菌物品熱穩(wěn)定性科學(xué)合理的選擇相適應(yīng)的滅菌程序。
PDA的無(wú)菌指南分為過度殺滅和根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)滅菌這兩大滅菌策略，過度殺滅程序強(qiáng)調(diào)的是被滅菌產(chǎn)品獲得F0PHY( 物理殺滅時(shí)間) 和F0BIO (生物殺滅時(shí)間)至少為12 min ，根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)滅菌程序強(qiáng)調(diào)的是針對(duì)不同種類產(chǎn)品，科學(xué)合理的選擇不同的滅菌方式；雖然也有過度殺滅程序，但是不糾結(jié)F0和8min的關(guān)系。
2.2 歐盟
歐盟推出的《制劑、原料藥、輔料和內(nèi)包材滅菌指南》，以水溶性產(chǎn)品的滅菌決策樹終端滅菌工藝為例，歐盟的理念是盡可能地提高生產(chǎn)工藝的無(wú)菌保證水平，用以保證產(chǎn)品的無(wú)菌保證值。
歐盟的無(wú)菌指南強(qiáng)調(diào)的是滅菌條件首選121℃，15min，其次就是選擇F0≥8min，SAL≤10-6，提出了產(chǎn)品各組份可以根據(jù)產(chǎn)品特性分別科學(xué)合理的選擇不同的滅菌方式，盡可能地提高生產(chǎn)工藝的無(wú)菌保證水平。
2.3 日本
日本厚生省的《通過最終滅菌方法生產(chǎn)無(wú)菌藥物的準(zhǔn)則》，日本的理念是更加注重對(duì)終端熱處理的應(yīng)用。
日本的無(wú)菌指南強(qiáng)調(diào)的是F0值<8min，即熱處理工藝的運(yùn)用，利用生物指示劑和微生物負(fù)載結(jié)合法，科學(xué)合理的選擇更高的無(wú)菌保證水平，此無(wú)菌策略需要進(jìn)行嚴(yán)格的滅菌驗(yàn)證及日常微生物（物料及環(huán)境）負(fù)荷檢測(cè)，這個(gè)和沒有滅菌選擇決策樹是日本的無(wú)菌指南的兩大特點(diǎn)，所以大家現(xiàn)階段在仿制日本注射劑需要特別注意其滅菌方式，盡量避開不符合國(guó)內(nèi)無(wú)菌指南的產(chǎn)品。
2.4 中國(guó)
國(guó)內(nèi)的《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無(wú)菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）》，基本上借鑒并簡(jiǎn)化了歐盟的《制劑、原料藥、輔料和內(nèi)包材滅菌指南》。
國(guó)內(nèi)的無(wú)菌指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)的是過度殺滅法（F0≥12min）和殘存概率法（min 8≤F0），這兩種滅菌工藝不合適只能選擇無(wú)菌生產(chǎn)工藝，并沒參照PDA及日本指南，在F0＜8min的熱處理上使無(wú)菌保證水平達(dá)到≤10-6，這樣簡(jiǎn)單粗暴的滅菌工藝選擇有好有壞。
好處：
（1）降低制藥企業(yè)滅菌工藝選擇的難度；
壞處：
（1）相當(dāng)一部分的注射劑無(wú)法仿制,尤其參比制劑是日本廠家的；
（2）一部分的注射劑一致性評(píng)價(jià)無(wú)法進(jìn)行，F(xiàn)0值<8min的；
（3）會(huì)降低注射劑的無(wú)菌保證水平，終端熱處理變成無(wú)菌生產(chǎn)工藝，帶來(lái)臨床安全問題；
（4）昂貴的生產(chǎn)成本及更低的無(wú)菌保證水平，不利于國(guó)內(nèi)產(chǎn)品出口；
三、 如何在符合申報(bào)條件下選擇更具有科學(xué)性和優(yōu)勢(shì)的滅菌方案？
3.1 仿制藥滅菌方案
查詢參比制劑處方工藝或經(jīng)參比制劑重復(fù)滅菌推測(cè)，選擇與參比制劑相同且不低于國(guó)內(nèi)無(wú)菌指導(dǎo)原則的滅菌方案，如日本相當(dāng)多的注射劑采用F0<8min的終端熱處理方案，國(guó)內(nèi)現(xiàn)階段對(duì)于F0<8min的終端熱處理方案不認(rèn)可，若采用殘存概率法（min 8≤F0），產(chǎn)品的理化指標(biāo)容易超參比制劑且不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝又難以達(dá)到參比制劑的無(wú)菌保證值，所以在調(diào)研仿制項(xiàng)目時(shí)需考量參比制劑的無(wú)菌保證水平即滅菌/除菌工藝是否符合國(guó)內(nèi)的無(wú)菌指導(dǎo)原則。
3.2 創(chuàng)新藥滅菌方案
創(chuàng)新藥的滅菌方案應(yīng)依據(jù)各組分的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、處方工藝研究及理化指標(biāo)穩(wěn)定性，以患者的臨床收益為核心，現(xiàn)階段按國(guó)內(nèi)無(wú)菌指導(dǎo)原則（注射劑滅菌工藝選擇的決策樹）科學(xué)合理的選擇更具有科學(xué)性和優(yōu)勢(shì)的滅菌方案。
四、 滅菌到底在滅些什么？
滅菌通俗的講就是通過科學(xué)合理的滅菌/除菌工藝、良好的無(wú)菌保證體系及嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( GMP )使藥品中活微生物存在的概率低至某個(gè)可接受的水平，即這個(gè)可接受的水平必須≤10-6。
滅菌的核心是患者的臨床收益，科學(xué)合理的滅菌是根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)滅菌程序，是針對(duì)不同種類產(chǎn)品選擇不同的滅菌方式，在產(chǎn)品的無(wú)菌保證值和質(zhì)量之間尋找一個(gè)平衡點(diǎn)，即在滿足產(chǎn)品無(wú)菌保證值的前提下使用一切可以使用的滅菌/除菌工藝來(lái)提高產(chǎn)品質(zhì)量，盡最大可能提高患者的臨床收益。
滅菌到底在滅些什么？滅菌為患者滅掉了安全風(fēng)險(xiǎn)，留下了藥品療效。
五、 終端滅菌注射劑最終走向何方？
我推測(cè)現(xiàn)階段國(guó)家發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無(wú)菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）》是基于當(dāng)前的認(rèn)知的過渡性指導(dǎo)原則。
我們身處技術(shù)大爆炸時(shí)代，隨著國(guó)內(nèi)科技水平的提高，對(duì)滅菌和無(wú)菌工藝研究更加的深入，以前的滅菌/無(wú)菌策略經(jīng)驗(yàn)在以后不再全盤適用，不再拘泥于簡(jiǎn)單的滅菌決策樹，更多基于患者臨床收益為核心的滅菌/無(wú)菌策略必將涌現(xiàn)。
終端滅菌注射劑最終走向何方？
當(dāng)前：采用國(guó)內(nèi)無(wú)菌指導(dǎo)原則的滅菌方案；
以后：會(huì)綜合采用基于產(chǎn)品特性的滅菌方案，即對(duì)不同種類產(chǎn)品，科學(xué)合理的選擇不同的滅菌方式，模糊F0和8min的關(guān)系，終端熱處理工藝也將會(huì)被考慮使用；
未來(lái)：隨著對(duì)滅菌和無(wú)菌工藝研究的深入（盡最大可能提高患者臨床收益），全套設(shè)備系統(tǒng)性能的提升（更高的無(wú)菌保證水平，可以全程即時(shí)的微生物負(fù)荷水平監(jiān)測(cè)），自動(dòng)化邁入新的階段（消除人為的干擾），會(huì)更加科學(xué)合理的設(shè)計(jì)滅菌/無(wú)菌工藝（針對(duì)性的設(shè)計(jì)產(chǎn)品獨(dú)有的滅菌/無(wú)菌工藝）。
六、 總結(jié)
以患者的臨床收益為核心是我們制藥工作者的出發(fā)點(diǎn)和落腳點(diǎn)，現(xiàn)行的滅菌/無(wú)菌工藝帶來(lái)的臨床安全問題會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸顯現(xiàn)，這可能也是國(guó)家基于當(dāng)前的認(rèn)知做出的無(wú)奈之舉。
相信隨著國(guó)內(nèi)科技水平的提高，我國(guó)的無(wú)菌指南會(huì)綜合學(xué)習(xí)并改進(jìn)發(fā)達(dá)國(guó)家的無(wú)菌策略，更加科學(xué)合理的選擇產(chǎn)品的無(wú)菌工藝，保障患者的臨床收益。
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