內(nèi)容提要：主要對YY/T 1553-2017 標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍、材料和設(shè)計評價中的一些關(guān)鍵性能指標(biāo)進(jìn)行分析和解釋，以期加深各使用方對標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容的理解，能夠更全面、系統(tǒng)地掌握和應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)。
心臟封堵器（以下簡稱“封堵器”）是一種經(jīng)腔放置于心臟缺損、異常通路或特殊開口等處，并封堵該位置，以達(dá)到阻止異常血流流通的心血管植入物[1]。隨著臨床需要，越來越多的封堵器的創(chuàng)新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，但國內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)一直處于空白。為此，全國外科植入物和矯形器械標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會心血管植入物分技術(shù)委員會（以下簡稱標(biāo)技委）組織相關(guān)專家制定了《心血管植入物 心臟封堵器》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)已于2017 年9 月25 日發(fā)布。同時，該標(biāo)準(zhǔn)也同步立項為國際標(biāo)準(zhǔn)，國標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)ISO 22679:2021 已于2021 年11 月正式發(fā)布[2]。
標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了關(guān)于封堵器的預(yù)期性能、設(shè)計屬性、材料、設(shè)計評價、制造、滅菌、包裝和制造商提供信息等方面應(yīng)遵循的具體要求。本文主要對針對標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍、材料和設(shè)計評價部分的一些關(guān)鍵測試項目中需注意的問題進(jìn)行分析和解釋，以期標(biāo)準(zhǔn)實施后各方能夠更深入地理解標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)內(nèi)容。
1.標(biāo)準(zhǔn)適用范圍
該標(biāo)準(zhǔn)適用于經(jīng)導(dǎo)管植入的用于治療心臟缺損等病變的封堵器，主要包括房間隔缺損封堵器、室間隔缺損封堵器、動脈導(dǎo)管未閉封堵器及卵圓孔未閉封堵器。該標(biāo)準(zhǔn)不適用于生物可吸收及聚合物產(chǎn)品和涂層的降解以及其他時間依從性方面的內(nèi)容。此外，標(biāo)準(zhǔn)不適用于預(yù)防左心耳血栓形成的左心耳封堵器。但該標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)要求和試驗方法可供此類產(chǎn)品參考。
2.封堵器材料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)
目前已上市的封堵器材料組成主要包括鎳鈦合金編織絲、不銹鋼套和高分子材料阻流膜。對于金屬材料的屬性評估主要包括材料化學(xué)成分、顯微結(jié)構(gòu)、鎳鈦合金的相變溫度（Af）及生物相容性等[3]。其中，鎳鈦合金材料的化學(xué)成分和顯微結(jié)構(gòu)可參考GB 24627-2009《醫(yī)療器械和外科植入物用鎳- 鈦形狀記憶合金加工材》標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的要求和試驗方法。不銹鋼材料的化學(xué)成分和顯微組織可參考GB 4234.1-2017《外科植入物 金屬材料 第1 部分：鍛造不銹鋼》標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的要求和試驗方法。鎳鈦合金的相變溫度可參考YY/T 0641-2008《熱分析法測量NiTi 合金相變溫度的標(biāo)準(zhǔn)方法》中標(biāo)準(zhǔn)試驗方法。針對封堵器組成中的高分子材料評估主要是紅外光譜的定性鑒別等。關(guān)于生物相容性可依據(jù)GB/T 16886.1系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。
3.關(guān)鍵性能指標(biāo)詳解
表1 是標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計評價部分有關(guān)封堵器（含輸送系統(tǒng)）的一些關(guān)鍵性能指標(biāo)，下面將逐一闡述這些指標(biāo)的具體檢測方法以及測試樣品的選擇建議。
3.1 微粒污染
不溶性微粒進(jìn)入人體后，其粒徑超過一定大小或數(shù)量超過一定限度，可能造成人體的炎癥或栓塞等不良反應(yīng)。因此，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定封堵器應(yīng)在最小微粒污染條件下生產(chǎn)，并應(yīng)對產(chǎn)品的微粒水平進(jìn)行評估。但標(biāo)準(zhǔn)中未給出具體測試方法，目前針對微粒的測試建議參考以下兩種方式：一是參考《中華人民共和國藥典》2020 版（0903 不溶性微粒檢查法）對微粒的大小和數(shù)量要求，必要時進(jìn)行微粒成分分析；二是參考YY/T 1556-2017《醫(yī)用輸液輸血注射器具微粒污染檢驗方法》[4]對封堵器及輸送系統(tǒng)的總體污染指數(shù)進(jìn)行規(guī)定。另外，企業(yè)在進(jìn)行該項評估時，也可以結(jié)合模擬使用，對模擬產(chǎn)品推送、釋放、回撤整個過程中微粒的脫落情況分別進(jìn)行評估。
3.2 耐腐蝕性能
金屬腐蝕除了對器械本身性能產(chǎn)生不良影響以外，腐蝕產(chǎn)物的釋放對人體也會產(chǎn)生有害的生物反應(yīng)。封堵器結(jié)構(gòu)組成中通常包含鎳鈦合金和不銹鋼兩種金屬材料，盡管已有證據(jù)表明兩種材料具有良好的耐腐蝕性，但器械的設(shè)計、加工、表明處理等都會影響最終產(chǎn)品腐蝕敏感性[5,6]。因此，標(biāo)準(zhǔn)要求應(yīng)在實際或模擬生理環(huán)境下進(jìn)行該項目評估。對于成品器械目前主要參考行標(biāo)YY/T 0695-2008《小型植入器械腐蝕敏感性的循環(huán)動電位極化標(biāo)準(zhǔn)測試方法》，且待測樣品通常應(yīng)為經(jīng)過完整處理達(dá)到臨床要求的產(chǎn)品[7]。
3.3 阻流性能
阻流性是評估封堵器植入后的即時血流封堵效果。通常，封堵器通過致密金屬網(wǎng)或阻流膜來實現(xiàn)其阻流性。封堵器產(chǎn)品中的阻流膜一般選用聚酯材料或聚四氟乙烯材料制造。阻流膜厚度和孔隙率會直接影響到封堵器植入后的即時封堵效果，因此，阻流膜厚度或孔隙率可間接地反映出阻流膜的阻流性能。孔隙率可參照YY 0500-2021《心血管植入物血管假體 管狀血管移植物和血管補片》標(biāo)準(zhǔn)中給出的三種測試方法。
標(biāo)準(zhǔn)建議可通過在模擬人體生理環(huán)境下，采用模擬血液或與血液黏度相似的試驗液體進(jìn)行阻流性能相關(guān)試驗。對于不同類型的封堵器可參考不同應(yīng)用部位人體生理壓差條件（詳見表2）[8]。圖1 給出了一種可供參考的阻流性能試驗裝置示意簡圖。
3.4 磁共振兼容性
該項目用于評估封堵器在磁共振環(huán)境下的安全性和兼容性，具體試驗方法可參照YY/T 0987 系列標(biāo)準(zhǔn)。封堵器注冊單元中包含幾十種型號規(guī)格，針對如何選擇最惡劣規(guī)格型號作為典型性測試樣品，建議從以下方面進(jìn)行考慮：①對于磁致位移力試驗和磁致扭矩試驗，應(yīng)選用含鐵、鎳等鐵磁性金屬占比最大的型號規(guī)格作為最惡劣測試構(gòu)型。②對于射頻致熱試驗，YY/T 0987.4-2016 標(biāo)準(zhǔn)8.4 章節(jié)和附錄A.1中給出了詳細(xì)地選型所遵循的原則[9]。對于封堵器這類非實體類型產(chǎn)品，該標(biāo)準(zhǔn)建議通過電磁和熱仿真工具（如：Sim4life軟件）先建立仿真模型，再計算E 場、B場、SAR 值和/ 或產(chǎn)品表面的溫度分布，從而估算出產(chǎn)品植入人體后的最大溫升位置，并最終確定最惡劣的規(guī)格型號[9]。③封堵器產(chǎn)品的偽影過大會影響臨床醫(yī)生對植入產(chǎn)品周圍的病變判斷。偽影試驗應(yīng)選用幾何尺寸最大的型號規(guī)格作為最惡劣測試構(gòu)型。
3.5 耐久性
3.5.1 應(yīng)力/應(yīng)變分析
應(yīng)力/ 應(yīng)變分析的目的是測定封堵器內(nèi)部由于制造、釋放和體內(nèi)載荷形成的臨界應(yīng)力和/ 或應(yīng)變，并用來評估產(chǎn)品設(shè)計是否有合適的安全余量。對于封堵器的應(yīng)力/ 應(yīng)變分析可參照YY/T 0859-2011《均勻徑向載荷下金屬血管支架有限元分析方法指南》中的方法進(jìn)行?？蓞⒖家韵虏襟E：①明確分析步驟：明確完整的分析步驟，封堵器產(chǎn)品的分析應(yīng)至少包括封堵器生產(chǎn)加工、壓握進(jìn)輸送系統(tǒng)中以及釋放到預(yù)期使用部位的全部過程。②幾何模型：封堵器的幾何模型（所有型號規(guī)格）應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)加工工藝確定，并通過拉伸—卸載試驗確定其材料力學(xué)屬性；同時，應(yīng)建立封堵器植入部位的人體組織模型（如心臟房/ 室隔膜），并根據(jù)臨床條件確定其形狀、硬度、厚度及順應(yīng)性等屬性信息。③邊界條件及約束條件設(shè)定：應(yīng)針對封堵器生產(chǎn)加工、壓握進(jìn)輸送系統(tǒng)中以及釋放到預(yù)期使用部位建立邊界條件和約束條件。④疲勞分析：在疲勞分析時，心臟收縮和舒張對封堵器的影響，可通過對封堵器兩側(cè)盤面施加交替變化的壓力差模擬出來。對于體內(nèi)的應(yīng)力/應(yīng)變分析應(yīng)測定其極限平均應(yīng)力/應(yīng)變及循環(huán)應(yīng)力/ 應(yīng)變。⑤分析結(jié)果：根據(jù)材料的疲勞特性來解釋分析結(jié)果，材料和/ 或樣品的疲勞測試可以用來測定這些疲勞特性及設(shè)計安全余量。
通過應(yīng)力/ 應(yīng)變計算結(jié)果可確定出各個規(guī)格型號封堵器的安全余量，并選出最惡劣的規(guī)格型號用于真實的疲勞試驗驗證。
3.5.2 疲勞試驗
疲勞試驗主要評價封堵器長期植入后的保持功能性和結(jié)構(gòu)完整性的能力。該標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了體外疲勞試驗周期至少3.8 億次（相當(dāng)于10 年）。
疲勞試驗的關(guān)鍵問題在于測試樣品規(guī)格型號的選擇應(yīng)能代表每種失效模式下最有可能發(fā)生失效的規(guī)格型號，并應(yīng)建立應(yīng)力/ 應(yīng)變分析的基礎(chǔ)之上。封堵器疲勞試驗方法也可分為生理壓力測試方法和位移控制測試方法。
生理壓力測試方法的試驗原理是類似人工心臟瓣膜疲勞試驗一樣，通過模擬封堵器植入預(yù)期部位后其兩側(cè)的壓力差變化，使封堵器完成周期性運動來評估其疲勞耐久性能。生理壓力測試方法的測試設(shè)備如圖2 所示。
疲勞試驗中模擬房/ 室隔膜的材料屬性應(yīng)盡量與人類自體房/ 室隔膜相似。在疲勞試驗中，封堵器兩側(cè)的壓力差值的設(shè)置不應(yīng)低于表2中給出的參考壓力差。疲勞試驗的測試頻率可根據(jù)封堵器的實際響應(yīng)情況進(jìn)行設(shè)置，應(yīng)保證封堵器在每個脈動周期均實現(xiàn)完整運動過程；試驗溶液應(yīng)選擇與血液具有相似的等滲鹽溶液，如磷酸鹽緩沖液；試驗溫度宜與生理溫度保持一致。在整個疲勞試驗中，應(yīng)保證封堵器兩側(cè)的壓力差不低于預(yù)期壓差值。在完成3.8 億次循環(huán)周期后，觀察封堵器是否出現(xiàn)潛在的失效模式。
位移控制測試方法是對封堵器施加周期性單側(cè)壓力的一種疲勞試驗方法，位移控制測試設(shè)備如圖3 所示。
位移控制測試方法的關(guān)鍵在于疲勞試驗中位移量的設(shè)置。位移量可通過以下方法確定：①通過醫(yī)學(xué)影像學(xué)方式測量封堵器在人體內(nèi)的位移量；②通過有限元分析仿真建模，分析計算出封堵器在生理條件下的位移量；③通過體外模擬試驗，利用脈動設(shè)備在1.2Hz情況下，對封堵器施加預(yù)期壓力差值，并測量出其上標(biāo)記點的位移量。關(guān)于周期性單側(cè)壓力條件下封堵器的疲勞試驗的具體方法，YY/T 1553-2017標(biāo)準(zhǔn)附錄A.5.1.6 已給出，本文不再贅述。
3.6 化學(xué)性能
醫(yī)療器械與人體接觸后的許多生理反應(yīng)與器械中存在溶出物或滲出物有關(guān)。因此，標(biāo)準(zhǔn)要求對于含有醫(yī)用高分子材料的封堵器及輸送系統(tǒng)宜進(jìn)行化學(xué)性能評價?；瘜W(xué)性能試驗方法目前主要參考GB/T 14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1 部分：化學(xué)分析方法》。由于封堵器為長期植入物，輸送系統(tǒng)為短期介入器械，建議在浸提液制備時分開規(guī)定，封堵器參考GB/T 14233.1-2008 標(biāo)準(zhǔn)表1 中序號9，而輸送系統(tǒng)可參考GB/T 14233.1-2008 標(biāo)準(zhǔn)表1 中序號2 或序號7 進(jìn)行。
此外，大量的研究數(shù)據(jù)表明，封堵器等鎳合金器械植入后易引起的中樞性循環(huán)疾病、過敏反應(yīng)、感染風(fēng)險等不良情況，可能與鎳離子析出有直接關(guān)系[10]。因此，生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)關(guān)注鎳離子的體外析出風(fēng)險，從而確保產(chǎn)品的臨床使用安全性。
3.7 封堵器系統(tǒng)的模擬使用
該項測試的目的是使用模擬預(yù)期植入環(huán)境的模型來評估封堵器系統(tǒng)的使用性能。表3列出了應(yīng)考慮的與封堵器模擬使用試驗相關(guān)的三個最關(guān)鍵性能指標(biāo)、潛在失效模式、失效對器械的影響及潛在的臨床風(fēng)險[1-3]。
封堵器系統(tǒng)的模擬使用測試的關(guān)鍵是解剖模型的確定，因此，選擇解剖模型時宜考慮到封堵器輸送到預(yù)期植入部位的輸送路徑的直徑、成角、迂曲及血管順應(yīng)性等參數(shù)。圖4給出了封堵器系統(tǒng)的模擬使用模型。
4.小結(jié)
本文主要針對YY/T 1553-2017 標(biāo)準(zhǔn)中一些關(guān)鍵性能指標(biāo)的試驗方法進(jìn)行了解讀。除上述性能指標(biāo)外，標(biāo)準(zhǔn)在設(shè)計評價部分還包括尺寸、拉伸強度、穩(wěn)固性能等許多其他重要評價指標(biāo)。YY/T 1553-2017 標(biāo)準(zhǔn)的實施后，國內(nèi)外相關(guān)封堵器生產(chǎn)企業(yè)可參照該標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求，結(jié)合自身產(chǎn)品的設(shè)計特性，制定其產(chǎn)品技術(shù)要求，監(jiān)管部門也將該標(biāo)準(zhǔn)作為封堵器產(chǎn)品安全有效性的重要評價依據(jù)。
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