一、概述
腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管（Enteral Feeding Tube，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“腸內(nèi)管”，包括鼻胃管、胃管、鼻十二指腸管等）給藥是指通過(guò)腸內(nèi)管將藥物直接輸送到胃腸道，進(jìn)而發(fā)揮療效的產(chǎn)品，適用于不能自行口服用藥的危重、長(zhǎng)期昏迷或吞咽困難患者。研究顯示，很多因素都可能對(duì)腸內(nèi)管給藥造成影響，如腸內(nèi)管型號(hào)、插管部位及飼管遠(yuǎn)端位置、給藥藥物劑型、粉碎處理方式、產(chǎn)品的粒徑等，這些差異可能影響到其生物利用度和生物等效性。
我國(guó)目前尚未有相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行明確要求，現(xiàn)參考美國(guó)FDA相關(guān)的技術(shù)要求提供經(jīng)腸內(nèi)管給藥的口服藥物（溶液型產(chǎn)品除外）體外試驗(yàn)的建議，這些產(chǎn)品代表廣泛的口服劑型，包括但不限于顆粒、微丸、粉末、懸浮液、膠囊和片劑。
二、體外試驗(yàn)建議
體外試驗(yàn)的類(lèi)型和范圍應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)確定，主要是依據(jù)各個(gè)產(chǎn)品的特性。
對(duì)于調(diào)釋劑型還有額外的試驗(yàn)考慮。調(diào)釋產(chǎn)品的體外試驗(yàn)應(yīng)證明，經(jīng)腸內(nèi)管給藥的藥物制劑，對(duì)藥物含量測(cè)定或釋放特性（如溶出度）沒(méi)有不利影響。
1、回收率試驗(yàn)
回收率試驗(yàn)?zāi)康氖谴_定當(dāng)按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定或建議的方法制備和給予藥品時(shí)，藥物成功通過(guò)腸內(nèi)管的劑量百分比。應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法，確定管出口處藥物的回收率（即相當(dāng)于藥品初始劑量的百分比）。
應(yīng)使用足夠數(shù)量的樣品進(jìn)行研究，并應(yīng)提供所選樣本量的理由。應(yīng)目視檢查管子和注射器，并記錄任何聚集、堆積、堵塞或其他觀察結(jié)果。應(yīng)在試驗(yàn)前、中和后，提供注射器和試管內(nèi)容物的視頻或照片。
如果1 種藥品在24 h 內(nèi)多次給藥，應(yīng)模仿擬定的給藥方案，并記錄每次給藥后的藥物回收率（應(yīng)使用同一管進(jìn)行連續(xù)給藥回收率研究）。
如果分散介質(zhì)是水，則應(yīng)使用不同pH 值（如pH 5.5、7.0、8.5）和不同浸泡時(shí)間的水，對(duì)從腸內(nèi)管中回收的材料進(jìn)行回收率試驗(yàn)，以支持?jǐn)M定的藥物輸送時(shí)間。藥品分散液的pH值應(yīng)在初始分散和通過(guò)腸內(nèi)管輸送后測(cè)定。
2、沉降量和再分散性試驗(yàn)
應(yīng)進(jìn)行沉降量和再分散性試驗(yàn)，以評(píng)估藥品在腸內(nèi)管中的沉降潛力。藥品中的不溶性成分可能沉降，從而增加堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。為方便起見(jiàn)，可使用注射器代替腸內(nèi)管進(jìn)行該試驗(yàn)。為試驗(yàn)沉降量，注射器應(yīng)裝有藥品分散液并允許沉降。應(yīng)記錄沉降量和試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間（保持或浸泡時(shí)間），注射器上的標(biāo)記可用于測(cè)量。
應(yīng)評(píng)價(jià)藥品分散液的再分散性，以確定沉降固體是否可以再分散給藥（在最大浸泡時(shí)間后，對(duì)藥品分散液進(jìn)行搖動(dòng)操作）。應(yīng)提供試驗(yàn)產(chǎn)品的定性描述（如顆粒聚集和黏附在注射器壁上的顆粒）。在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)以不同的間隔，拍攝注射器內(nèi)容物的代表性照片。
3、在指定分散介質(zhì)中的使用穩(wěn)定性
如果說(shuō)明書(shū)中明確規(guī)定了藥品在腸內(nèi)管給藥前在分散介質(zhì)中的保持或浸泡時(shí)間，體外試驗(yàn)應(yīng)包括整個(gè)使用期的使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)。應(yīng)在擬定的分散介質(zhì)中進(jìn)行使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)，以證明準(zhǔn)備用于腸內(nèi)管給藥的藥品分散液，在建議或提議的貯存條件下的整個(gè)規(guī)定浸泡時(shí)間內(nèi)，在化學(xué)和物理上是穩(wěn)定的。應(yīng)在預(yù)定的時(shí)間間隔，監(jiān)測(cè)腸內(nèi)管給藥的擬定貯存條件下，藥品分散液的化學(xué)穩(wěn)定性。原料藥的藥物含量和降解產(chǎn)物，應(yīng)使用1 種或多種穩(wěn)定性指示方法測(cè)定。穩(wěn)定性研究的結(jié)果應(yīng)為藥物分散液在擬定浸泡期間的穩(wěn)定性提供保證。
對(duì)于給藥前室溫下超過(guò)4 h 或冷藏超過(guò)24 h 的延長(zhǎng)保存時(shí)間，應(yīng)包括微生物學(xué)研究，以支持?jǐn)M定的貯存條件。
4、粒度分布研究
粒度是影響給藥過(guò)程中藥物通過(guò)腸內(nèi)管的關(guān)鍵因素。粒度分布試驗(yàn)用預(yù)測(cè)產(chǎn)品堵塞腸內(nèi)管的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)粒度可能表明形成管阻塞高風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)釋劑型和其他劑型，應(yīng)進(jìn)行粒度分布研究。應(yīng)在通過(guò)腸內(nèi)管輸送前、后，確定藥物混懸液的粒度。粒度測(cè)定方法需經(jīng)驗(yàn)證，以確保其重現(xiàn)性和靈敏度。
5、腸溶衣藥品的耐酸性試驗(yàn)
耐酸性試驗(yàn)?zāi)康氖谴_保延遲釋放制劑在經(jīng)腸內(nèi)管給藥期間腸溶衣的完整性。應(yīng)對(duì)具有腸溶衣的藥品進(jìn)行耐酸性試驗(yàn)。該試驗(yàn)應(yīng)于藥物在分散介質(zhì)中孵育并通過(guò)腸內(nèi)管輸送后，于酸性條件下進(jìn)行（pH 值1.2 或0.1 mol/L HCl，按照藥物釋放規(guī)范，持續(xù)1～2 h）。釋放到酸性介質(zhì)中的藥物百分比，應(yīng)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。如果原料藥不耐酸，應(yīng)考慮其降解的可能性。腸溶片劑不太可能適合腸內(nèi)管給藥，因?yàn)閴核榉稚⑺幬锟赡芷茐哪c溶衣功能，而含有腸溶衣微丸的膠囊可能適合腸內(nèi)管給藥。
6、緩釋制劑溶出度試驗(yàn)
應(yīng)對(duì)緩釋劑型進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，溶出度試驗(yàn)應(yīng)在通過(guò)口服注射器和腸內(nèi)管聯(lián)合給藥后，在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的溶出介質(zhì)中進(jìn)行。藥品分散液的pH 值，應(yīng)在通過(guò)腸內(nèi)管輸送前后測(cè)量。釋放到每種推薦的分散介質(zhì)中的藥物量，也應(yīng)在通過(guò)腸內(nèi)管后定量。在腸內(nèi)管出口收集藥品分散液后，應(yīng)使用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的試驗(yàn)條件，轉(zhuǎn)移收集進(jìn)入溶出容器中的微粒，并應(yīng)根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定釋放的藥物量。藥物釋放量（通過(guò)腸內(nèi)管后）除以藥品的標(biāo)示含量，以百分比表示，應(yīng)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。
三、小結(jié)
目前，越來(lái)越多的產(chǎn)品使用到腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管給藥，但目前我國(guó)缺少腸內(nèi)管給藥體外對(duì)比研究的相關(guān)指南，本文依據(jù)美國(guó)FDA的相關(guān)指南及個(gè)藥指南進(jìn)行解讀，以期對(duì)工業(yè)界有一定啟示。同時(shí)也期望監(jiān)管機(jī)構(gòu)能出臺(tái)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，以統(tǒng)一規(guī)范化藥口服制劑經(jīng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)管給藥體外對(duì)比試驗(yàn)的要求。
參考文獻(xiàn)
1、Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations
2、FDA個(gè)藥指南，如蘭索拉唑腸溶膠囊、硫酸嗎啡緩釋膠囊、右旋蘭索拉唑遲釋口崩片、阿哌沙班片等
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