小容量注射劑屬于高風(fēng)險(xiǎn)類藥品，在實(shí)際生產(chǎn)中存在對(duì)質(zhì)量影響較大的共線生產(chǎn)情況。為降低多品種小容量注射劑共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，本文使用潛在失效模式與影響分析(FMEA)工具，從小容量注射劑的產(chǎn)品特性、工藝流程和共用廠房設(shè)施、設(shè)備及工器具等方面分析多品種共線生產(chǎn)時(shí)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，以 2 種最終滅菌小容量注射劑的共線生產(chǎn)為例，識(shí)別其共線生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)并進(jìn)行評(píng)價(jià)和控制。對(duì)于多品種小容量注射劑共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)控制，不僅需要依靠嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證，還需要優(yōu)化設(shè)計(jì)并加強(qiáng)日常監(jiān)控，才能更好地降低共線生產(chǎn)中的污染及交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，為了合理利用資源，節(jié)約成本以及優(yōu)化管理，會(huì)考慮將另一產(chǎn)品引入到合適的生產(chǎn)線生產(chǎn)，也就出現(xiàn)了共線生產(chǎn)的情況。但共線生產(chǎn)在降低成本的同時(shí)也帶來了更大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)》(2010年修訂) 第46 條第( 一) 款指出，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告[ 1]。因此從法規(guī)規(guī)定來看，不同品種的產(chǎn)品階段性共線生產(chǎn)是可以被接受的，但前提是做好全面的評(píng)估和有效的控制。
注射劑由于其給藥途徑的高風(fēng)險(xiǎn)性，質(zhì)量要求相對(duì)于其他劑型更高，尤其是對(duì)無菌的要求非常嚴(yán)格，因此這也在一定程度上限制了小容量注射劑共線生產(chǎn)的情況，并對(duì)注射劑共線生產(chǎn)提出了更高的控制要求。
1、小容量注射劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)概述
1.1小容量注射劑介紹
小容量注射劑俗稱水針劑，容量一般不大于20 ml，常見規(guī)格有1、2、5、10 和20 ml。小容量注射劑按照包裝形式可分為安瓿瓶小容量注射劑、西林瓶小容量注射劑、卡式小容量注射劑和塑料瓶小容量注射劑等；按照無菌工藝特點(diǎn)可分為最終滅菌小容量注射劑和非最終滅菌小容量注射劑。
1.2共線生產(chǎn)方式介紹
注射劑的共線生產(chǎn)不如固體制劑應(yīng)用普遍和靈活，根據(jù)注射劑的產(chǎn)品特性和質(zhì)量要求，注射劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)多采用階段性生產(chǎn)方式，即在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時(shí)間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對(duì)相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進(jìn)行徹底清潔，然后更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。階段性生產(chǎn)方式按照共用程度可分為3 種：一是共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；二是共用設(shè)施，專用設(shè)備；三是共用設(shè)施，專用直接接觸藥品的設(shè)備和器具。具體應(yīng)用哪種生產(chǎn)方式要根據(jù)共線產(chǎn)品的特性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果決定。
1.3共線生產(chǎn)的一般要求
一般進(jìn)行共線生產(chǎn)的不同注射劑產(chǎn)品要符合以下3 個(gè)條件：一是劑型和包裝形式相同，如安瓿瓶注射劑和西林瓶注射劑由于包裝容器的處理和密封方式的差異而不能共線生產(chǎn)；二是生產(chǎn)工藝相同或相似，如非最終滅菌小容量注射劑和最終滅菌小容量注射劑因產(chǎn)品無菌保證的工藝不同而不宜共線生產(chǎn)；三是產(chǎn)品的品種特性相似或相近，且共線生產(chǎn)的產(chǎn)品之間不存在直接或間接的配伍禁忌，如中藥注射劑與化藥注射劑在共線生產(chǎn)前應(yīng)考慮中藥注射劑的相關(guān)成分( 包括微量成分) 與化藥之間是否會(huì)發(fā)生反應(yīng)。
2、小容量注射劑共線生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，是指在藥品的整個(gè)生命周期中對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程[ 2]。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程主要包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)回顧3 個(gè)階段，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估又包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)3 項(xiàng)內(nèi)容。對(duì)多品種小容量注射劑共線生產(chǎn)進(jìn)行全面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，既是法規(guī)和藥監(jiān)部門檢查的要求，又是實(shí)際生產(chǎn)中保障共線產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段。
多品種共線生產(chǎn)中主要存在兩大風(fēng)險(xiǎn)因素，即混淆和交叉污染?；煜侵肝锪匣煜虍a(chǎn)品混淆；交叉污染是指上一產(chǎn)品的成分殘留或與下一產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、分解而影響下一產(chǎn)品的質(zhì)量[ 3]。其中，交叉污染是最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。共線生產(chǎn)中引起交叉污染的途徑主要有3 種：空氣傳播、直接接觸和人為差錯(cuò)。由階段性生產(chǎn)特點(diǎn)可知，小容量注射劑共線生產(chǎn)的交叉污染最可能是通過接觸產(chǎn)生。所以對(duì)于共用設(shè)施、設(shè)備、工器具及工作服等的清潔和清潔驗(yàn)證就顯得尤為重要。
2.1風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別
風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)，應(yīng)基于小容量注射劑共線生產(chǎn)的問題系統(tǒng)地利用各種信息和經(jīng)驗(yàn)來辨識(shí)所存在的風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)生因素[ 4]。這些信息應(yīng)至少包括以下3 點(diǎn)：一是共線產(chǎn)品的基本信息，包括共線生產(chǎn)的小容量注射劑各產(chǎn)品的特性信息、工藝信息，以及共用廠房、生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備和器具的信息；二是產(chǎn)品的控制標(biāo)準(zhǔn)，一般產(chǎn)品的控制指標(biāo)是確定的，在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別時(shí)可以按照需要控制的指標(biāo)進(jìn)行倒推，找出影響這些指標(biāo)的因素，進(jìn)而識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)；三是歷史數(shù)據(jù)，在產(chǎn)品生產(chǎn)歷史過程中經(jīng)常造成項(xiàng)目出現(xiàn)偏差的影響因素可以確定為有風(fēng)險(xiǎn)。
本文主要依據(jù)共線產(chǎn)品的基本信息，即產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝和共用廠房、設(shè)施、設(shè)備及工器具的信息對(duì)小容量注射劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行識(shí)別。
2.2風(fēng)險(xiǎn)分析
2.2.1 共線產(chǎn)品特性的風(fēng)險(xiǎn)分析
共線生產(chǎn)的注射劑產(chǎn)品應(yīng)有相似或相近的產(chǎn)品特性，應(yīng)對(duì)具體的產(chǎn)品特性進(jìn)行分析，包括毒性、致敏性、活性、溶解度、性狀和配伍禁忌或相互反應(yīng)等，以確定多品種共線生產(chǎn)的可行性。
2.2.2 共線產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)分析
以多品種最終滅菌小容量安瓿瓶注射劑產(chǎn)品共線生產(chǎn)為例，其主要工序包括：安瓿的清洗滅菌干燥、原輔料稱量、配制、灌封、滅菌、燈檢和包裝，生產(chǎn)工藝流程如圖1 所示。
圖1 最終滅菌小容量注射劑的一般工藝流程
對(duì)共線產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程進(jìn)行分析，從每一道工序的生產(chǎn)過程去考慮可能發(fā)生混淆和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。可以分別從人、機(jī)、料、法、環(huán)五方面去考慮每道工序的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，以防遺漏。重點(diǎn)分析其中的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝是否受共線生產(chǎn)的另一產(chǎn)品干擾，最終滅菌小容量注射劑的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝包括配制、灌封和滅菌。
2.2.3 共用廠房、設(shè)施、設(shè)備及工器具的風(fēng)險(xiǎn)分析
2.2.3.1 共用廠房
小容量注射劑生產(chǎn)車間的每個(gè)操作工序，均設(shè)有獨(dú)立的操作間。不同品種產(chǎn)品使用不同的物料生產(chǎn)，如果上一品種的某個(gè)工序生產(chǎn)結(jié)束后，工作區(qū)域清場(chǎng)不徹底，上一品種物料遺留在操作間或操作間墻壁等位置，就有發(fā)生混淆、污染及交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。
2.2.3.2 共用設(shè)施
空調(diào)凈化系統(tǒng)可以使?jié)崈羰覂?nèi)的溫度、濕度、潔凈級(jí)別及壓差達(dá)到所需狀態(tài)[5]。在共線生產(chǎn)中，空調(diào)凈化系統(tǒng)處理不當(dāng)極易引起污染和交叉污染，應(yīng)重點(diǎn)對(duì)新風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)系統(tǒng)及布局進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，確保送風(fēng)質(zhì)量。
2.2.3.3 共用設(shè)備及工器具
在最終滅菌小容量注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工序中，洗瓶、配制、灌封、滅菌等環(huán)節(jié)的設(shè)備在生產(chǎn)過程中共用。如果這些設(shè)備在上一品種產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后清潔不徹底，會(huì)對(duì)下一品種產(chǎn)生污染風(fēng)險(xiǎn)。
除了部分設(shè)備共用，原輔料稱量、配制、過濾和灌裝工序的操作中所涉及的一些工器具也會(huì)共用，如物料桶、投料漏斗、鑷子等。如果這些工器具在上一品種產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后清潔不徹底，也會(huì)對(duì)下一品種產(chǎn)生污染風(fēng)險(xiǎn)。
2.3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)
2.3.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具
表1 FMEA 嚴(yán)重性評(píng)估參考標(biāo)準(zhǔn)
表2 FMEA 可能性評(píng)估參考標(biāo)準(zhǔn)
表3 FMEA 可檢測(cè)性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)
本文采用潛在失效模式與影響分析(FMEA) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。FMEA 法是目前生產(chǎn)企業(yè)開展風(fēng)險(xiǎn)管理工作常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，也是ICH Q9 推薦的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具之一。FMEA 法認(rèn)為每一個(gè)潛在失效模式的風(fēng)險(xiǎn)程度可以從風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性(S)、可能性(O)、可檢測(cè)性(D) 三方面進(jìn)行量化，風(fēng)險(xiǎn)程度的大小用風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(risk priority number，RPN) 來表示，計(jì)算方法為：RPN=S×O×D。評(píng)分模式根據(jù)具體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)象可以有很多種，本文對(duì)于小容量注射劑共線生產(chǎn)采用的是如下評(píng)分方法。嚴(yán)重性、可能性、可檢測(cè)性的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分別如表1、2、3 所示。再根據(jù)RPN 來劃分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，見表4。
表 4 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分
2.3.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表
根據(jù)以上風(fēng)險(xiǎn)分析，以小容量注射劑某生產(chǎn)車間共線生產(chǎn)A和B 2 種最終滅菌小容量注射劑為例，照?qǐng)D1 所示的工藝流程，對(duì)每一生產(chǎn)工序?qū)?yīng)的操作單元分析其在共線生產(chǎn)中可能的失效模式，以及失效影響和原因，發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)問題如表5 所示。
表5 最終滅菌小容量注射產(chǎn)品共線生產(chǎn)各工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果
2.4風(fēng)險(xiǎn)控制
對(duì)于以上風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表中風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為中高的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，制定必要的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性或提高風(fēng)險(xiǎn)的可檢測(cè)性，并在措施實(shí)施后重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確保殘余風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受范圍內(nèi)。另外對(duì)于采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施應(yīng)進(jìn)行必要的文件標(biāo)準(zhǔn)化，使制定的風(fēng)險(xiǎn)控制措施落實(shí)到位。采取控制措施后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果如表6 所示。
表6 最終滅菌小容量注射產(chǎn)品共線生產(chǎn)采取措施后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果
2.4.1 清潔驗(yàn)證
最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)工序中，安瓿的清洗滅菌干燥、原輔料稱量、配制、灌封、滅菌、燈檢和包裝等環(huán)節(jié)的設(shè)備在生產(chǎn)過程均需要共用。共用設(shè)備如果清潔不徹底，則都存在著污染及交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。由風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表可知，配制、灌封和滅菌是風(fēng)險(xiǎn)較高的三道工序。應(yīng)對(duì)相應(yīng)工序中共用的關(guān)鍵設(shè)備( 如不銹鋼配液系統(tǒng)、安瓿灌裝封口機(jī)、安瓿滅菌機(jī))，尤其是直接接觸物料的設(shè)備部位做好清潔驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證之前應(yīng)先確定標(biāo)記物，標(biāo)記物應(yīng)綜合考慮清潔的難易程度和活性物質(zhì)的藥理作用，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定，一般選擇產(chǎn)品中溶解度小、毒性或致敏性強(qiáng)的成分作為清潔標(biāo)記物，并通過計(jì)算制定標(biāo)記物的殘留標(biāo)準(zhǔn)。此外，還應(yīng)根據(jù)每臺(tái)設(shè)備的構(gòu)造和作用確定其取樣方式和取樣點(diǎn)。取樣方式應(yīng)能準(zhǔn)確、有效地獲取可能存在的殘留物質(zhì)；取樣點(diǎn)應(yīng)具有代表性，不僅應(yīng)包括如投料口等設(shè)備的關(guān)鍵部位，還應(yīng)包括設(shè)備上最難清潔的部位。
在小容量注射劑的共線生產(chǎn)中，每次更換品種前，都應(yīng)對(duì)共用設(shè)備進(jìn)行殘留物質(zhì)的清潔驗(yàn)證，由于注射劑產(chǎn)品對(duì)微生物的要求非常高，還應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行微生物的清潔驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)對(duì)清潔方法進(jìn)行驗(yàn)證。
2.4.2 優(yōu)化設(shè)計(jì)
在小容量注射劑共線生產(chǎn)的過程中，清潔驗(yàn)證固然重要，但對(duì)于某些對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響的工器具及設(shè)備零部件來講，更好的解決辦法是專用。如配置所用的物料桶、投料漏斗，過濾所用的濾芯，灌裝所用的灌針、分液管等都應(yīng)在更換生產(chǎn)品種時(shí)一并更換掉。又如空調(diào)凈化系統(tǒng)的初效、中效、高效過濾器和回風(fēng)的粗濾等，這些有可能產(chǎn)生物料富集的設(shè)備零件在更換生產(chǎn)品種前也一并進(jìn)行更換。此外，生產(chǎn)不同產(chǎn)品所用的潔凈服也可設(shè)置為品種專用，或使用專用洗衣機(jī)進(jìn)行清洗。這些在共線生產(chǎn)中的專用設(shè)計(jì)并不會(huì)增加過多的生產(chǎn)成本，但卻能大大降低生產(chǎn)過程中污染及交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于確保產(chǎn)品質(zhì)量有重要作用。
由表6 可知，采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后，配制、灌封和滅菌工序中用到的不銹鋼配制罐或輸送管道、安瓿灌封機(jī)、安瓿滅菌機(jī)等關(guān)鍵設(shè)備清潔不徹底的問題均由中風(fēng)險(xiǎn)降至低風(fēng)險(xiǎn)。
2.5風(fēng)險(xiǎn)回顧
完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，應(yīng)定期對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過程的結(jié)果進(jìn)行回顧，回顧頻率應(yīng)適應(yīng)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)水平。應(yīng)建立定期的風(fēng)險(xiǎn)審查機(jī)制，分析一年來的產(chǎn)品各項(xiàng)指標(biāo)控制情況，總結(jié)偏差特點(diǎn)和趨勢(shì)，建立風(fēng)險(xiǎn)降低的改進(jìn)計(jì)劃[ 6]。此外，企業(yè)還應(yīng)該在以下情況發(fā)生時(shí)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)：1) 原輔料、直接接觸藥品的包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝、計(jì)算機(jī)軟件等發(fā)生變更時(shí)；2) 當(dāng)法律法規(guī)及技術(shù)要求發(fā)生變更時(shí)；3) 當(dāng)企業(yè)的管理層、客戶提出對(duì)質(zhì)量管理更高的要求時(shí)。
3、結(jié)語
多品種小容量注射劑共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)綜合利用各種信息和經(jīng)驗(yàn)，至少從產(chǎn)品特性、工藝流程和共用廠房設(shè)施、設(shè)備及工器具三方面進(jìn)行分析。通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)共線生產(chǎn)中可能發(fā)生交叉污染和混淆的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，再有針對(duì)性地提出降低風(fēng)險(xiǎn)的措施并落實(shí)。鑒于注射劑多采用階段性共線生產(chǎn)的方式，在風(fēng)險(xiǎn)控制措施中不僅要依靠清潔驗(yàn)證發(fā)揮重要作用，還應(yīng)認(rèn)真考慮在共線生產(chǎn)所涉及的設(shè)施、設(shè)備及工器具中共用與專用的合理性，并加強(qiáng)日常監(jiān)控，從而最大程度地降低小容量注射劑共線生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)生交叉污染和混淆的風(fēng)險(xiǎn)，保障產(chǎn)品質(zhì)量。
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