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摘    要

化學(xué)藥品改良型新藥已成為當(dāng)前新藥研發(fā)的熱點(diǎn)方向之一。臨床藥理研究對(duì)改良型新藥的開(kāi)發(fā)至關(guān)重要，但目前國(guó)內(nèi)尚未發(fā)布針對(duì)改良型新藥臨床藥理研究的指導(dǎo)原則。本文主要結(jié)合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已上市化學(xué)藥品改良型新藥研究實(shí)例，對(duì)化學(xué)藥品改良型新藥的臨床藥理研究提出幾點(diǎn)思考，以期為國(guó)內(nèi)化學(xué)藥品改良型新藥的研發(fā)提供一些參考。

化學(xué)藥品改良型新藥是在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化，具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。不同于全新靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)創(chuàng)新藥研發(fā)的高投入、長(zhǎng)周期、高風(fēng)險(xiǎn)，改良型新藥可借鑒已知活性成分藥品的研究數(shù)據(jù)，降低研發(fā)成本、縮短臨床研發(fā)的周期、提高臨床成功率。隨著制藥工業(yè)技術(shù)的快速發(fā)展，改良型新藥已成為當(dāng)前新藥研發(fā)的熱點(diǎn)方向之一。改良型新藥的評(píng)價(jià)通常基于整體證據(jù)，包括藥學(xué)、非臨床及臨床研究?jī)?nèi)容。其中，臨床藥理研究對(duì)改良型新藥的開(kāi)發(fā)至關(guān)重要。目前，國(guó)內(nèi)已發(fā)布《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《改良型新藥調(diào)釋制劑臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，尚未發(fā)布針對(duì)改良型新藥臨床藥理研究的指導(dǎo)原則。國(guó)內(nèi)已申報(bào)的化學(xué)藥品改良型新藥中，臨床藥理研究主要存在以下問(wèn)題：①對(duì)于簡(jiǎn)單的不改變藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征的改劑型類(lèi)改良型新藥，試驗(yàn)過(guò)程中未驗(yàn)證臨床優(yōu)勢(shì)，如口崩片的臨床優(yōu)勢(shì)為在口腔中直接崩解后服用，無(wú)需用水送服，但實(shí)際試驗(yàn)過(guò)程中此類(lèi)制劑往往未進(jìn)行無(wú)水服藥的相對(duì)生物利用度研究。②對(duì)于改變PK特征的改良型新藥，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，經(jīng)常存在改良型新藥與對(duì)照制劑的PK特征比對(duì)不充分，劑量探索研究缺失，食物效應(yīng)、藥物相互作用研究等外因?qū)λ幬矬w內(nèi)暴露影響的研究欠缺等問(wèn)題，從而導(dǎo)致無(wú)法為改良型新藥的臨床用法用量提供充分的科學(xué)依據(jù)。本文主要結(jié)合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已上市化學(xué)藥品改良型新藥研究實(shí)例及審評(píng)過(guò)程中遇到的問(wèn)題，對(duì)化學(xué)藥品改良型新藥的臨床藥理研究提出幾點(diǎn)思考，以期為國(guó)內(nèi)化學(xué)藥品改良型新藥的研發(fā)提供一些參考。

1 昂丹司瓊口溶膜

昂丹司瓊原研企業(yè)為葛蘭素史克，片劑（商品名：Zofran）于1992年獲FDA批準(zhǔn)上市，口崩片（商品名：Zofran ODT）于1999年獲FDA批準(zhǔn)上市。昂丹司瓊臨床上主要作為止吐藥，用于由細(xì)胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心嘔吐，也可用于預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心嘔吐。為了提高吞咽困難患者的順應(yīng)性，Par Pharmaceuticals， Inc.開(kāi)發(fā)了昂丹司瓊口溶膜（商品名：Zuplenz），并于2010年通過(guò)505b（2）途徑在FDA獲批上市。昂丹司瓊口溶膜上市時(shí)開(kāi)展的臨床研究，見(jiàn)表1。

昂丹司瓊口溶膜上市時(shí)主要通過(guò)空腹、餐后2項(xiàng)關(guān)鍵性生物等效性試驗(yàn)橋接原研昂丹司瓊口崩片的安全有效性數(shù)據(jù)（含成人及兒科患者人群）：昂丹司瓊口溶膜與昂丹司瓊口崩片在空腹、高脂餐后條件下，單次口服8 mg具有生物等效性，昂丹司瓊口溶膜在舌頭上溶解時(shí)間稍長(zhǎng)于昂丹司瓊口崩片，約快3~4 s。同時(shí)考察了昂丹司瓊口溶膜不同服藥方式對(duì)相對(duì)生物利用度的影響：在健康受試者空腹條件下，用水送服、無(wú)需水送服昂丹司瓊片8 mg與無(wú)需水送服昂丹司瓊口崩片8 mg具有生物等效性。

2 醋酸阿比特龍片

原研Janssen Biotech的醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）于2011年4月在美國(guó)獲批上市，2015年獲批進(jìn)口國(guó)內(nèi)。醋酸阿比特龍片在臨床上主要與潑尼松或潑尼松龍合用，用于前列腺癌的治療。醋酸阿比特龍片的推薦劑量為每日1 000 mg，單次服用；至少在服藥前2 h內(nèi)和服藥后1 h內(nèi)不能進(jìn)食。醋酸阿比特龍片存在生物利用度低、體內(nèi)暴露個(gè)體變異大且食物影響顯著等問(wèn)題。

Sun Pharma Global， FZE的醋酸阿比特龍改良型新藥于2018年5月通過(guò)505b（2）途徑在FDA獲批上市，商品名為YONSA，用SoluMatrix微粒技術(shù)制造工藝，提供了一種微?；拇姿岚⒈忍佚埰瑒?，使其在體內(nèi)能被更有效地吸收，從而減少了臨床使用劑量，降低了食物因素的影響。醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA）推薦劑量為500 mg，每日1次，空腹或餐后口服。申報(bào)上市時(shí)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)見(jiàn)表2，包括4項(xiàng)PK研究和1項(xiàng)基于睪酮抑制的PK/藥效學(xué)（PD）研究。

臨床藥理研究結(jié)果顯示：阿比特龍?jiān)?25~625 mg內(nèi)，AUC呈劑量比例增加，Cmax呈略微低劑量比例增加。醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA）與醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）兩制劑PK方面的差異主要在吸收和生物利用度方面。健康男性受試者單次給藥醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA） 500 mg與單次給藥醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）1 000 mg具有生物等效性。健康受試者空腹或高脂餐后單劑量服用醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA） 500 mg，高脂餐后阿比特龍的Cmax和AUCinf是隔夜空腹條件下的6.5倍和4.4倍。穩(wěn)態(tài)甲潑尼松龍/潑尼松下，空腹條件下單次給藥醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA） 500 mg與空腹單次給藥醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA） 1 000 mg阿比特龍?jiān)谌梭w內(nèi)的系統(tǒng)暴露量相似。轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者在改良空腹條件下多次給藥后的主要有效性終點(diǎn)——第9和10天平均血清睪酮水平，醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA；n=24）和醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA；n=28）睪酮抑制情況相似；醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA）在改良空腹條件下多次給藥后的穩(wěn)態(tài)暴露量低于醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）。最終醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA）基于與醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）的PK、PD相似性在FDA獲批上市。

綜上，醋酸阿比特龍改良型新藥目的為避免食物影響，增加生物利用度，降低服用劑量。在探索到目標(biāo)制劑與對(duì)照制劑臨床用藥暴露量相當(dāng)?shù)膭┝亢螅M(jìn)行該劑量下本品相應(yīng)用法下的最低和最高暴露量研究，并與對(duì)照制劑醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）進(jìn)行對(duì)比。醋酸阿比特龍片（商品名：YONSA）的暴露量上下限分別不超過(guò)后者暴露量的上下限或達(dá)到生物等效。

3 伊立替康脂質(zhì)體注射液

伊立替康在人體組織內(nèi)由非特異性羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝物SN-38發(fā)揮主要治療作用。SN-38通過(guò)關(guān)鍵代謝酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）轉(zhuǎn)換為SN-38G（使用2種細(xì)胞系的體外細(xì)胞毒性測(cè)定中SN-38G的活性為SN-38的1/50至1/100）經(jīng)膽汁及尿液排出。UGT1A1具有基因多態(tài)性，可導(dǎo)致SN-38葡糖醛酸化速率產(chǎn)生50倍差異。

普通鹽酸伊立替康注射液及其凍干粉針制劑在體內(nèi)易被代謝失活，采用脂質(zhì)體劑型可以合理地改善伊立替康的PK和生物分布，同時(shí)保護(hù)其免于過(guò)早代謝。

Merrimack Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的伊立替康脂質(zhì)體注射液（商品名：Onivyde；MM-398）于2015年通過(guò)505b（2）途徑在FDA獲批上市。伊立替康脂質(zhì)體注射液在FDA申報(bào)上市時(shí)，開(kāi)展的臨床試驗(yàn)見(jiàn)表3，共包括6項(xiàng)與臨床藥理相關(guān)的研究及1項(xiàng)群體PK研究。

以上研究結(jié)果表明：伊立替康脂質(zhì)體的直接測(cè)定表明，95%的伊立替康在循環(huán)過(guò)程中仍保持脂質(zhì)體包封。與伊立替康注射劑（商品名：Camptosar）相比，輸注MM-398后，總伊立替康的暴露量更高，SN-38的t1/2（3.0倍）和AUC0-inf（1.4倍）更高，但Cmax降低（0.19倍）。輸注伊立替康脂質(zhì)體注射液（商品名：Onivyde）、伊立替康注射劑（商品名：Camptosar）后，伊立替康轉(zhuǎn)化為SN-38的轉(zhuǎn)化率分別為2.89×10-4和1.50×10-2，SN-38轉(zhuǎn)化為SN-38G的轉(zhuǎn)化率分別為11.5和16.4，大部分的伊立替康以脂質(zhì)體形式存在，限制了MM-398轉(zhuǎn)化為SN-38。

群體PK研究結(jié)果表明：年齡、性別對(duì)伊立替康和SN-38的暴露沒(méi)有臨床意義的影響；在調(diào)整了體表面積（BSA）后，輕度到中度腎損害對(duì)總SN-38的暴露沒(méi)有影響?；€(xiàn)總膽紅素濃度為1~2 mg·dL-1（n=19）的患者總SN-38的平均穩(wěn)態(tài)濃度比基線(xiàn)膽紅素濃度<1 mg·dL-1（n=329）的患者增加了37%；對(duì)UGT1A1*28純合子患者給予較低劑量伊立替康脂質(zhì)體，該等位基因的純合子（n=14）和非純合子（n=244）患者的總SN-38平均穩(wěn)態(tài)濃度分別為1.06和0.95 ng·mL-1；亞洲人總伊立替康平均穩(wěn)態(tài)濃度比高加索人低56%，總SN-38平均穩(wěn)態(tài)濃度高8%。

劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系分析結(jié)果顯示：在證明本品有效性的臨床試驗(yàn)中，伊立替康脂質(zhì)體+5-FU/LV治療組患者的總伊立替康和SN-38血漿暴露水平升高與總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）較長(zhǎng)以及客觀緩解率（ORR）較高相關(guān)。在353例患者的匯總分析中，血漿SN-38 Cmax較高與出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥的可能性增加有關(guān)，血漿總伊立替康Cmax較高與出現(xiàn)腹瀉可能性增加有關(guān)。

綜上，伊立替康脂質(zhì)體注射液通過(guò)采用脂質(zhì)體劑型改善伊立替康的PK和生物分布，保護(hù)其免于過(guò)早代謝。伊立替康脂質(zhì)體注射液的臨床藥理研究主要通過(guò)在患者中的單藥劑量遞增研究、聯(lián)合用藥的劑量遞增研究獲得本品的最大耐受劑量及初步PK特征；通過(guò)與普通制劑的比對(duì)研究進(jìn)一步確認(rèn)本品與普通制劑相比的PK行為差異；通過(guò)群體PK研究與暴露-效應(yīng)關(guān)系分析為特殊人群（含基因多態(tài)性）給藥劑量調(diào)整提供依據(jù)。

4  討 論

結(jié)合FDA獲批上市的昂丹司瓊口溶膜、醋酸阿比特龍片、伊立替康脂質(zhì)體注射液改良型新藥的臨床藥理研究情況及同類(lèi)品種國(guó)內(nèi)申報(bào)情況，對(duì)化學(xué)藥品改良型新藥的臨床藥理研究提出以下幾點(diǎn)思考。

對(duì)于普通的改劑型藥物，如片劑、膠囊劑、分散片、顆粒劑、干混懸劑、口溶膜、無(wú)水吞服顆粒等普通口服劑型之間的劑型改變，通常不會(huì)改變藥物的PK特征。對(duì)該類(lèi)改良型新的臨床藥理研發(fā)思路，通?？赏ㄟ^(guò)與對(duì)照制劑進(jìn)行相對(duì)生物利用度/生物等效性研究，橋接對(duì)照制劑的安全有效性數(shù)據(jù)。改良型新藥與對(duì)照制劑的相對(duì)生物利用度/生物等效性研究同普通仿制藥的生物等效性研究不同，研究過(guò)程中需驗(yàn)證目標(biāo)制劑的臨床優(yōu)勢(shì)，例如對(duì)于普通片改為口溶膜的改良型新藥，口溶膜可在口腔內(nèi)溶解后直接吞咽，提高吞咽困難患者的順應(yīng)性，在進(jìn)行相對(duì)生物利用度/生物等效性研究的過(guò)程中，需考察口溶膜無(wú)水吞服給藥方式下的相對(duì)生物利用度以及在口腔內(nèi)的溶解時(shí)間等。通過(guò)優(yōu)化制劑處方工藝等改變生物利用度的藥物，如普通口服制劑改為調(diào)釋口服制劑，普通靜脈注射劑改為皮下給藥注射劑等，該類(lèi)改良型新藥的臨床藥理研發(fā)思路，通常基于活性成分達(dá)到與對(duì)照制劑相似的暴露量，從而橋接對(duì)照制劑的安全有效性數(shù)據(jù)。在探索到目標(biāo)制劑與對(duì)照制劑臨床用藥暴露量相當(dāng)?shù)膭┝亢?，進(jìn)一步考察外因如食物效應(yīng)等因素對(duì)體內(nèi)暴露行為的影響，為臨床用法用量提供科學(xué)依據(jù)。

對(duì)于食物效應(yīng)研究，通常建議頭對(duì)頭比較目標(biāo)制劑在空腹、高脂餐條件下的體內(nèi)暴露量與對(duì)照制劑獲批的空腹和/或高脂餐條件下的體內(nèi)暴露量差異，推薦采用三交叉或四交叉研究設(shè)計(jì)。對(duì)需要聯(lián)合用藥的藥物，為考察聯(lián)合用藥對(duì)目標(biāo)制劑與對(duì)照制劑的系統(tǒng)暴露量的影響，通常需開(kāi)展聯(lián)合用藥后的相對(duì)生物利用度/生物等效性研究。

對(duì)于改變藥物吸收及組織分布的改良型新藥，如普通注射劑改為脂質(zhì)體、微球等，通過(guò)改變活性藥物的釋放特征以及在機(jī)體的吸收、組織分布，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)PK特征發(fā)生明顯改變。對(duì)該類(lèi)藥物一般無(wú)法通過(guò)體內(nèi)暴露量直接橋接對(duì)照制劑的安全、有效性數(shù)據(jù)，臨床藥理研究主要為探索目標(biāo)藥物的PK特征和劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系，確立給藥方案。進(jìn)行該類(lèi)藥物與對(duì)照制劑的PK比對(duì)研究，闡述二者在吸收、分布、代謝和排泄方面的差異，有利于尋找最佳臨床給藥方案。此類(lèi)藥物可參照《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增PK研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等進(jìn)行相關(guān)研究。

需要說(shuō)明的是，本文是基于目前的科學(xué)認(rèn)知、背景調(diào)研等提出的化學(xué)藥品改良型新藥臨床藥理研究的相關(guān)考慮，不代表監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求。