器質(zhì)性勃起功能障礙（ED）是一種男性性功能障礙，通常與疾病、手術(shù)損傷、正常衰老有關(guān)，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率很高。此外，ED與心血管事件風(fēng)險和心血管事件死亡具有一定相關(guān)性。ED作為血管疾病的標(biāo)志物，通常發(fā)生在心血管疾?。–VD）中，比心血管疾病事件提前2-5年。在最新的CVD預(yù)防臨床指南中，ED被用作評估CVD風(fēng)險的指標(biāo)。
陰莖勃起的本質(zhì)是由多種因素共同調(diào)節(jié)的神經(jīng)血管事件。神經(jīng)和血管損傷是導(dǎo)致勃起功能障礙的主要原因。目前，ED的主要治療方案包括磷酸二酯酶5型抑制劑（PDE5Is）、體內(nèi)注射和真空勃起裝置（VED），然而這些策略的生物利用度低、全身不良反應(yīng)高、患者體驗差、侵入性強和應(yīng)用有限。最重要的是，目前的這些療法很難治愈ED。水凝膠提供了許多優(yōu)于現(xiàn)有療法的優(yōu)勢。它們可以由具有不同性能的各種原料合成，并且具有可調(diào)控的力學(xué)性能。良好的生物相容性和生物降解性也使其成為有效的藥物載體。各種載藥水凝膠可以促進(jìn)神經(jīng)和血管再生，以改善甚至逆轉(zhuǎn)引起ED的組織病理學(xué)損傷。
近期，國家納米科學(xué)中心劉穎研究員聯(lián)合浙江中醫(yī)藥大學(xué)劉翠清教授概述了器質(zhì)性勃起功能障礙的潛在機制，討論了ED現(xiàn)有治療方法的困境，并突出了水凝膠相對于其他方法的獨特優(yōu)勢，最后重點介紹了水凝膠在ED治療中的研究進(jìn)展。該綜述以題為“Advanced hydrogels: New expectation for the repair of organic erectile dysfunction”的論文發(fā)表在最新一期《Materials Today Bio》上。
男性勃起的生理機制
陰莖勃起的本質(zhì)是一種由多種因素共同調(diào)節(jié)的神經(jīng)血管事件。在性刺激下，海綿體神經(jīng)（CN）末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)，使供應(yīng)勃起組織的動脈和小動脈放松，并增加動脈血流量。同時，靜脈叢被壓迫，靜脈流出量減少，導(dǎo)致腔內(nèi)壓力增加，最終實現(xiàn)勃起。
一氧化氮（NO）是該過程中放松平滑?。⊿M）的主要神經(jīng)遞質(zhì)，并參與陰莖勃起（圖1）。非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經(jīng)纖維和內(nèi)皮細(xì)胞在性刺激時釋放NO，從而激活鳥苷酸環(huán)化酶并提高環(huán)鳥苷單磷酸（cGMP）的濃度，80%的ED病例是由NO-cGMP系統(tǒng)功能障礙引起的。乙酰膽堿由副交感膽堿能神經(jīng)纖維釋放，激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高。cGMP和cAMP都充當(dāng)細(xì)胞內(nèi)第二信使，激活磷酸化某些蛋白質(zhì)的特異性蛋白激酶，最終降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平和SM松弛。當(dāng)SM放松時，血液充滿海綿狀空間，對筋膜下小靜脈造成壓力，并阻斷靜脈流出。這樣，隨著動脈血流量的增加和靜脈流出的阻斷，腔內(nèi)靜脈的壓力增加，完成了陰莖從依賴位置到勃起狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。相反，當(dāng)cGMP被5型磷酸二酯酶（PDE5）水解為一磷酸鳥苷（GMP）時，上述過程被逆轉(zhuǎn)，然后陰莖松弛。因此，這些過程中的任何一種功能障礙都可能導(dǎo)致ED。神經(jīng)源性或血管源性損傷是ED的主要病理機制。
圖1. 器質(zhì)性勃起功能障礙的主要原因和平滑肌弛豫的分子機制示意圖
水凝膠治療神經(jīng)源性ED
陰莖平滑肌的凋亡通常發(fā)生在CN損傷后，是ED的潛在原因。水凝膠作為一種生物遞送載體，在改善海綿狀神經(jīng)損傷、抑制平滑肌細(xì)胞凋亡和促進(jìn)ED恢復(fù)方面表現(xiàn)出優(yōu)異的性能和治療潛力。
SHH蛋白是陰莖平滑肌及其細(xì)胞凋亡的重要調(diào)節(jié)因子，在正常勃起功能中發(fā)揮重要作用。陰莖海綿體含有大量平滑肌、彈性蛋白纖維和少量膠原蛋白。周圍神經(jīng)損傷后，陰莖的平滑肌和彈性纖維減少，膠原蛋白增加。這一不可逆轉(zhuǎn)的過程也是ED發(fā)展的基礎(chǔ)。在成年陰莖中，當(dāng)SHH信號被抑制時，SM細(xì)胞凋亡顯著增加。
治療海綿體神經(jīng)損傷引起的勃起功能障礙可以通過應(yīng)用水凝膠和SHH蛋白來完成（圖2）。為了有效抑制CN損傷引起的細(xì)胞凋亡，可以使用基于肽兩親性（PA）的納米纖維將SHH蛋白遞送到陰莖海綿體SM，該納米纖維可以自組裝成水凝膠。實驗結(jié)果表明，SHH-PA治療可以有效抑制細(xì)胞凋亡，保存陰莖中的平滑肌，并促進(jìn)其增殖。其他研究也表明，在前列腺切除術(shù)后的再生條件下，SHH-PA治療可以減少膠原蛋白，增強軸突的形成，并使CN再生。
圖2. 水凝膠和蛋白質(zhì)的結(jié)合可改善海綿狀神經(jīng)損傷引起的ED。
水凝膠治療血管性ED
保持正常勃起的先決條件是健康的海綿狀組織和完整的海綿竇結(jié)構(gòu)。勃起是海綿體的正常組織功能，也依賴于海綿竇內(nèi)的微血管系統(tǒng)。水凝膠支架具有機械強度強的多孔結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)和機械上與天然海綿體相匹配。因此，它為細(xì)胞生長提供了良好的微環(huán)境和空間，有助于海綿竇的修復(fù)。
通過構(gòu)建肝素涂層的3D打印水凝膠支架，植入缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）突變的肌肉衍生干細(xì)胞（MDSCs），可修復(fù)兔子受損的海綿體（圖3）。植入的3D打印水凝膠支架不會因陰莖中的結(jié)構(gòu)應(yīng)力升高而受損，能經(jīng)受20次壓縮試驗（應(yīng)力高達(dá)40kPa）（圖3C）。水凝膠支架上的肝素可以在支架表面吸附和富集HIF-1α產(chǎn)生的血管生成因子，并刺激體內(nèi)血管生成。新生血管的增加進(jìn)一步促進(jìn)了受傷海綿體勃起功能的恢復(fù)。在體外降解實驗中，含有和不含有肝素的水凝膠支架都表現(xiàn)出很強的生物降解性（圖3D）。這項工作表明，具有血管生成細(xì)胞的3D打印水凝膠在陰莖重建以恢復(fù)男性生殖能力方面具有廣闊前景。
圖3. 水凝膠支架修復(fù)海綿體損傷并改善ED。
另一種負(fù)載脂肪干細(xì)胞（ACSs）的苯甲醛封端的聚（乙二醇）/乙二醇?xì)ぞ厶牵–HO-PEG/GCS）水凝膠具有可注射性和自我修復(fù)性，可以延長干細(xì)胞在海綿體中的滯留時間（圖4A）。它可以與ASCs協(xié)同降低cGMP水平，并增強ASCs以改善糖尿病纖維化。實驗結(jié)果表明，水凝膠有效延長了ASCs在陰莖海綿體中的保留時間（圖4B），抑制平滑肌細(xì)胞的凋亡（圖4C）。因此，在1型糖尿病ED大鼠中，水凝膠和干細(xì)胞的共同作用實現(xiàn)了勃起功能的恢復(fù)。
圖4. 可注射水凝膠可延長干細(xì)胞在海綿體中的滯留時間，抑制細(xì)胞凋亡，改善勃起功能。
小結(jié)
本文綜述了用于治療ED的水凝膠和水凝膠基材料的最新進(jìn)展，包括改善神經(jīng)損傷、促進(jìn)血管生成、減少細(xì)胞凋亡、預(yù)防平滑肌萎縮和減輕輻射損傷。同時，水凝膠生物材料可以實現(xiàn)藥物和生長因子的持續(xù)可控釋放，具有一定的及時控釋潛力。水凝膠有助于優(yōu)化現(xiàn)有的治療方法，填補現(xiàn)有治療方法的空白，促進(jìn)神經(jīng)和血管修復(fù)，改善甚至逆轉(zhuǎn)ED的組織病理學(xué)損傷。水凝膠的使用不僅優(yōu)化了現(xiàn)有的給藥方法，還改善或治愈了一些難治的器質(zhì)性ED，有望為患者提供更徹底、有效和微創(chuàng)的治療。
目前，水凝膠和水凝膠基材料在ED治療中的應(yīng)用仍然存在許多挑戰(zhàn)：1）水凝膠促進(jìn)有機ED修復(fù)的機制仍然相對膚淺，有待進(jìn)一步改進(jìn)。2）水凝膠主要用作ED治療的生物遞送載體，而水凝膠材料本身的開發(fā)仍需深入。進(jìn)一步探索可單獨應(yīng)用于改善ED的水凝膠材料，將有助于將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為具有更高臨床價值的工業(yè)化產(chǎn)品。3）由于陰莖的獨特性質(zhì)，每個患者都有不同的病因，即使是最微創(chuàng)的注射藥物也可能造成損傷，因此需要找到最適合ED的藥物遞送方法。因此，非侵入性透皮療法值得進(jìn)一步探索。4）現(xiàn)有的ED水凝膠治療研究都是基于小動物的，只有一項研究應(yīng)用了豬的模型，要將其推廣到臨床應(yīng)用還有很長的路要走。
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