表面活性劑即指由非極性的憎水基與極性的親水基兩部分所組成的可以以極低的濃度即可顯著性的降低溶劑表面張力的物質(zhì)。隨著化工產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，具有各種性能的表面活性劑相繼問世，使其在制藥工業(yè)中也逐漸廣泛應(yīng)用，例如在藥物合成中可以作為相轉(zhuǎn)移催化劑，在藥物制劑中可以作為藥劑輔料等，充分發(fā)揮其潤濕、乳化、增溶等作用。其中，表面活性劑的增溶作用也常被用于BCSⅡ或Ⅳ類難溶性藥物的體外溶出方法開發(fā)中，允許使用較低濃度的表面活性劑可以提高難溶性藥物的溶解度以實現(xiàn)漏槽條件。
1.表面活性劑的增溶作用機(jī)理
當(dāng)表面活性劑溶解在水溶液中達(dá)到一定濃度后，其非極性部分會相互吸引，從而使得分子可以自發(fā)形成有序的聚集體，使得憎水基團(tuán)向內(nèi)，親水基團(tuán)朝外，減少了憎水基團(tuán)與水分子的接觸，這種多分子聚集體稱之為膠束（將形成膠束時的濃度稱之為臨界膠束濃度，縮寫簡稱CMC）。濃度達(dá)到CMC值后，微溶性或者水不溶性物質(zhì)會在膠束溶液中的溶解度顯著性增加，形成透明膠體溶液，這種作用就稱之為增溶作用。
2.表面活性劑的分類
表面活性劑按照分子結(jié)構(gòu)中的親水基團(tuán)的帶電性可以分為陽離子、陰離子、兩性離子和非離子表面活性劑。
（1）陰離子表面活性劑：即溶于水后生成的親水基團(tuán)帶負(fù)電。它是發(fā)展最早、品質(zhì)最多、工業(yè)化最成熟的一類表面活性劑。它可以細(xì)化分為羧酸鹽型/硫酸酯型/磺酸鹽型/磷酸酯型陰離子表面活性劑。例如USP表中所列舉的陰離子表面活性劑包括：十二烷基硫酸鈉（CMC：0.18~0.23）、牛黃膽酸鈉（CMC：0.2）、膽酸鈉鹽（CMC：0.16）、脫氧膽酸鈉鹽（CMC：0.12）等。
（2）陽離子表面活性劑：它與陰離子表面活性劑結(jié)構(gòu)正好相反，其溶于水后親水基一端是陽離子，疏水基與陰離子類似主要為不同碳原子的碳?xì)滏?。它的親水基團(tuán)離子中含有氮原子，根據(jù)氮原子在分子中的不同位置可以分類為胺鹽、季銨鹽和雜環(huán)型三類。USP中列舉的陽離子表面活性劑種類包括有：十六烷基三甲基溴化銨（CMC：0.033~0.036）、芐索氯銨（CMC：0.18）等。
（3）兩性離子表面活性劑：即分子結(jié)構(gòu)中同時具有陰離子和陽離子的親水基團(tuán)，當(dāng)呈正電性時，具有陽離子表面活性劑的作用，如具有很強(qiáng)的殺菌能力；當(dāng)呈負(fù)電性的時候，具有陰離子表面活性劑的作用，例如具有良好的氣泡、去污作用；在等電點附近則具有非離子表面活性劑的性質(zhì)。兩性離子表面活性劑包括有：卵磷脂、氨基酸型和甜菜堿型。USP中列舉的兩性離子表面活性劑包括：十二烷基二甲基氧化胺（CMC：0.023）。
（4）非離子表面活性劑：顧名思義之在水溶液中不是解離狀態(tài)。其親水親油平衡值小，親脂性強(qiáng)。穩(wěn)定性好，化學(xué)上不解離，不易受電解質(zhì)和pH值等影響，毒性低。它按照親水基團(tuán)的不同可以詳細(xì)劃分為：聚氧乙烯型、多元醇型等，USP中列舉的非離子型表面活性劑有：吐溫20（CMC:0.07-0.09）、吐溫80（CMC：0.02-0.08）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（CMC：0.01）、聚氧乙烯蓖麻油EL（CMC:0.02)、Brij35聚氧乙烯月桂醇醚（CMC：0.013）、Triton X-100（聚乙二醇辛基苯基醚，CMC：0.023）。
3. 表面活性劑在溶出介質(zhì)中的種類及濃度篩選思路
一般來講，表面活性劑的種類和濃度選擇原則是：在溶出介質(zhì)中加入盡可能少的表面活性劑，以滿足所需的漏槽條件和溶出方法的穩(wěn)健性，同時，還要滿足該溶出方法對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的區(qū)分性。具體試驗研究思路一般是：
1）首先要對API本身的屬性進(jìn)行充分了解，比如API的Pka值、不同pH條件下的溶解度差異，是否為pH依賴性、在不同pH條件下的穩(wěn)定性等，了解這些性質(zhì)對于后續(xù)溶出介質(zhì)研究具有積極的指導(dǎo)意義，例如藥物在不同pH值的緩沖液中穩(wěn)定性有差異，那在篩選介質(zhì)時就需要避開或者考慮用某些手段來避免藥物的降解，以保證溶出檢測的準(zhǔn)確性，提前了解清楚，可以少走彎路，節(jié)約時間。
2）對表面活性劑和溶出介質(zhì)的屬性及相互作用等做詳細(xì)了解，首先要提前對表面活性劑的純度級別和來源做詳細(xì)的對比研究和控制，因為不同級別和來源的表面活性劑可能會導(dǎo)致pH、溶解度、雜質(zhì)含量等屬性的可變性，不利于溶出方法的穩(wěn)健性或者涉及到將來方法轉(zhuǎn)移廠區(qū)的可轉(zhuǎn)移性等，因此要固定表面活性劑的來源和級別；其次要了解表面活性劑和溶出介質(zhì)的相容性問題，例如當(dāng)含有SDS的磷酸鹽緩沖液中鉀鹽濃度為0.5mol/L時，就會形成沉淀析出，針對這種情況，因此最好是避免使用鉀鹽，使用鈉鹽緩沖液就可以避免這種情況的發(fā)生。
3）在以上了解的基礎(chǔ)上，就可以開始考察原料在不同介質(zhì)中配制添加不同種類或濃度表面活性劑的溶解度，溶解度可以先用中國藥典的搖瓶法進(jìn)行簡單的大范圍初篩，然后選擇一些適宜的濃度進(jìn)行飽和溶解度測定，根據(jù)pH-溶解度曲線篩選確認(rèn)滿足漏槽條件的表活種類和濃度。溶出介質(zhì)中表面活性劑的用量建議從小到大開始篩選，濃度研究可以從0.01%（W/V）作為起點，按照1、2、5級別逐漸增加，在普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則中也建議表面活性劑的濃度推薦在0.01%~1.0%（W/V）范圍內(nèi)以此遞增考察，必要時可以考慮超過上述濃度，此時有必要做出相應(yīng)研究說明。
4）用初步篩選得到的加某種或某幾種濃度表面活性劑的溶出介質(zhì)考察片劑在其中的溶出行為，進(jìn)行溶出曲線對比，以檢測處方工藝中有意變化的過程中，該溶出方法的溶出區(qū)分力效果如何，例如刻意制備不同粒徑原料/不同崩解劑/粘合劑用量的的處方、不同后制粒時間的處方、片劑不同硬度等處方，考察研究這些處方在該介質(zhì)條件下的區(qū)分力效果如何。
5）找到了既可以滿足漏槽條件，又具有一定區(qū)分力的表面活性劑種類及濃度后，需要對該溶出方法做驗證，確保該溶出方法的穩(wěn)健性、耐用性。表面活性劑的種類、廠家、批號、濃度等均屬于耐用性研究范疇。
案例1：
例如有文獻(xiàn)先是研究了尼美舒利在四種不同PH介質(zhì)中加入不同種類表面活性劑中的平衡溶解度和溶出曲線，結(jié)果顯示在pH1.2鹽酸溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和純化水介質(zhì)中，加入SDS、CTAB或吐溫均可以提高其溶解度，其中CTAB的增溶效果最好，SDS和吐溫的增溶效果相當(dāng)，但都不及CTAB，可能是弱酸性尼美舒利在溶液中解離成陰離子型，更容易與CTAB作用，從而導(dǎo)致增溶效果最好。
案例2：
某難溶性藥物，其溶解呈pH依賴性，經(jīng)研究初步選擇900ml 含有1%SLS的0.1M鹽酸為溶出介質(zhì)，對該介質(zhì)的區(qū)分力效果進(jìn)行研究，對影響質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)：制粒機(jī)的轉(zhuǎn)速和壓片壓力進(jìn)行考察研究，研究結(jié)果表明該介質(zhì)對關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)的變化比較敏感，可以區(qū)分不同工藝批次樣品的質(zhì)量差異。同時進(jìn)一步驗證了該溶出條件的耐用性，研究同樣顯示以下條件的微小變化（介質(zhì)溫度±2℃、轉(zhuǎn)速±4r/min、SLS濃度±0.1%、介質(zhì)是否脫氣處理）對產(chǎn)品的測定結(jié)果影響較小，說明選用的該介質(zhì)耐用性較好。
參考文獻(xiàn)：
[1]USP：溶出度方法的開發(fā)與驗證
[2]普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則
[3]藥劑學(xué)第五版——第四章：表面活性劑.[M]
[4]賀紹瓏等，表面活性劑對尼美舒利緩釋片體外釋放的影響機(jī)制研究
[5]張寧，普通口服固體制劑溶出度實驗研究中需關(guān)注的問題，新藥申報與審評技術(shù)
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