藥物研發(fā)對于原研藥制造商來說是一場大規(guī)模的金錢博弈，更快地完成研發(fā)、更早地投放市場以及享受更長時間的專利保護，這是所有原研藥制造商的目標所在。原研藥的成功上市需要采用系統(tǒng)化的方法，放大生產(chǎn)是其中極為重要的一個環(huán)節(jié)。
提起“放大生產(chǎn)”，即便是未曾實際經(jīng)歷過這一過程的工藝工程師，也可能會略感不安。這是由于在醫(yī)藥生產(chǎn)失敗原因的清單上，放大生產(chǎn)過程名列前茅。許多制藥公司中都流傳著由于在放大生產(chǎn)過程中的某些方案中途夭折，不僅使公司蒙受了巨大的資金損失，而且還讓項目經(jīng)理丟了工作這樣的傳聞。一旦放大生產(chǎn)過程不順利，制藥公司便會面臨過程控制方面的難題，其最后極易導致產(chǎn)品品質(zhì)的下降。有大量文獻專門討論了這一問題，而且每家設備制造商在設計時，都極其重視設備的可放大生產(chǎn)性，以上這些都證明了放大生產(chǎn)過程在醫(yī)藥生產(chǎn)中的重要性。
Norbert Pöllinger是一位擁有博士學位的藥劑師，在 Glatt 制藥服務部擔任經(jīng)理一職已有 20 多年，有著非常豐富的放大生產(chǎn)經(jīng)驗。“你不必擔心放大生產(chǎn)。”這句是Norbert Pöllinger 的名言，已在多年的實踐經(jīng)驗中得到了驗證。關(guān)于如何成功進行放大生產(chǎn)，Norbert Pöllinger已了然于胸。多年以來，Glatt制藥服務部一直從事著固體藥物劑型的開發(fā)和生產(chǎn)，為臨床研究和外部客戶的市場供應提供服務。當然，其中也包括為客戶實現(xiàn)從實驗室到生產(chǎn)規(guī)模的無縫放大生產(chǎn)。
1、工藝開發(fā)，試錯方案不可取
“一些制藥公司想要將新藥從實驗室快速地投入生產(chǎn)，為此采取了一系列的試錯方案，但這并不能幫助他們實現(xiàn)最終目標。”Norbert Pöllinger 表示。根據(jù)他的經(jīng)驗，大多數(shù)錯誤之所以發(fā)生，是因為制藥公司在進行放大生產(chǎn)時忽視了方案本身隱藏的風險，并縮減了實驗室試驗的次數(shù)。相信“沒有風險就沒有樂趣”的人，最好還是在運動中實踐這句話，而放大生產(chǎn)過程需要的是進行細致入微的試驗，盡管這會消耗大量的腦力。在實驗室中為配方開發(fā)所做的準備工作越多，之后向市場供應的過渡就會越安全、越順暢。在這背后蘊含的理念被稱為質(zhì)量源于設計 (QbD)，已在制藥行業(yè)廣為人知。近 20 年來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）一直在推廣這種方案，并專門就放大生產(chǎn)這一主題給出了4份指南，對藥品制造商在藥品獲批后應如何啟動生產(chǎn)作出了規(guī)定。在 2014 年的 FDA 最終指南中，明確鼓勵藥品制造商在放大生產(chǎn)和批準后變更過程 (SUPAC) 期間，進行評估設備變更時采用能盡量規(guī)避風險的方案。
2、熟知流程，方能提高質(zhì)量
然而并非所有的制藥公司都遵循這一建議，以及采取基于合理科學和質(zhì)量風險管理的系統(tǒng)性方案。“QbD 特別注重對產(chǎn)品、過程的理解以及過程控制。”Norbert Pöllinger 強調(diào)道。因此Glatt醫(yī)藥服務部非常贊成 FDA 的建議，并致力于與重要客戶（原研藥制造商）在這方面達成一致。“我們在實驗室中為配方開發(fā)投入了大量工作。”Norbert Pöllinger 表示，他還提供了一個例子對這一做法加以說明：在開發(fā)時間緊迫的暢銷藥工藝時，Glatt 的制藥師們以 4 kg的規(guī)模進行了 26 次小型試驗，才將規(guī)模放大到 80 kg，之后又按這一規(guī)模進行了 8 次試驗；采用這種循序漸進的方法，在批次規(guī)模達到 300 kg時，便僅需進行3次試驗；在最后規(guī)模放大到 600 kg時，就只需進行2次試驗。Glatt 的制藥師們通過實驗設計支持試驗，在試驗過程中掌握關(guān)鍵的產(chǎn)品和工藝參數(shù)，并利用了幾個有效成分批次來研究生產(chǎn)對有效成分質(zhì)量的影響。Norbert Pöllinger 是利用統(tǒng)計學進行試驗的忠實支持者，因為該方法迫使人們建立模型，以研究哪些過程參數(shù)較為重要、關(guān)鍵。“工藝開發(fā)就是要思考可能會面臨哪些困難，怎樣才能避免出現(xiàn)問題。”他解釋道。
3、實驗設計 ，投入便會有回報
Norbert Pöllinger 表示，目前很多制藥公司都回避了實驗設計（DoE），僅經(jīng)過一兩次小規(guī)模的試驗，就直接投入了大規(guī)模生產(chǎn)，但在大規(guī)模生產(chǎn)中錯誤更難以糾正，試錯成本極高。實施 QbD 的一大優(yōu)勢便是，一旦過程得到驗證，并獲得監(jiān)管機構(gòu)的批準，制藥公司就可以在設計空間內(nèi)靈活運用參數(shù)，而不必再向監(jiān)管機構(gòu)報告每一項變更。因此對于一個希望迅速占領市場，并以安全的市場供應為目標的制藥公司而言，計劃周詳?shù)姆椒ǜ扇?。其回報是能更快地使藥品上市、實現(xiàn)穩(wěn)健的流程和更少的錯誤批次。如此一來，一些人一聽到放大生產(chǎn)這個詞便會感到不安的情況，就會成為過去時。
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