1、 指南介紹
當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月11日，F(xiàn)DA發(fā)布了新版《基于風(fēng)險(xiǎn)的方法監(jiān)測(cè)臨床調(diào)查問(wèn)答指南》，本次指南是由美國(guó)衛(wèi)生和公眾服務(wù)部食品和藥物管理局藥物評(píng)估和研究中心(CDER)/生物制劑評(píng)價(jià)和研究中心(CBER)/設(shè)備和放射健康中心(CDRH)/臨床政策辦公室(OCLiP)/監(jiān)管事務(wù)辦公室(ORA)共同發(fā)布，本次發(fā)布的文件是在2013年發(fā)布的指南基礎(chǔ)上完善的內(nèi)容
本指南提供了關(guān)于監(jiān)測(cè)人類(lèi)藥物和生物產(chǎn)品、醫(yī)療器械和組合產(chǎn)品的臨床調(diào)查進(jìn)行的基于風(fēng)險(xiǎn)的方法的信息。臨床調(diào)查監(jiān)測(cè)是一種質(zhì)量控制工具，用以確定調(diào)查活動(dòng)是否按計(jì)劃進(jìn)行。本指南包含了關(guān)于規(guī)劃監(jiān)測(cè)方法、制定監(jiān)測(cè)計(jì)劃的內(nèi)容以及處理和交流監(jiān)測(cè)結(jié)果的建議。
2、 臨床研究檢測(cè)是什么？
臨床研究監(jiān)測(cè)是臨床試驗(yàn)的重要組成部分，它涉及各種活動(dòng)，以確保所收集數(shù)據(jù)的安全性和準(zhǔn)確性。重要的是，臨床試驗(yàn)的進(jìn)行方式符合監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，保護(hù)人體研究參與者，并盡量減少對(duì)其健康和福祉的潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)監(jiān)測(cè)可以包括審核研究地點(diǎn)、評(píng)估數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性、審查方案和修正案、審查病例報(bào)告表 （CRF）、識(shí)別與標(biāo)準(zhǔn)操作程序 （SOP） 或協(xié)議的任何偏差、管理糾正行動(dòng)計(jì)劃 （CAP）、跟進(jìn)安全報(bào)告、跟蹤入組目標(biāo)的進(jìn)度等活動(dòng)。除了評(píng)估數(shù)據(jù)質(zhì)量外，臨床研究監(jiān)測(cè)還確保符合所有監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，如GCP（良好臨床規(guī)范）ICH（國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議），F(xiàn)DA法規(guī)和當(dāng)?shù)胤?。除了在整個(gè)研究期間進(jìn)行這種持續(xù)監(jiān)測(cè)外，申辦者或監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)在臨床試驗(yàn)期間或完成后的任何時(shí)間進(jìn)行審核。所有這些努力都致力于確保從臨床試驗(yàn)中獲得的結(jié)果準(zhǔn)確、可靠并適用于做出醫(yī)療決策。
盡管FDA的法規(guī)要求制造商監(jiān)測(cè)其臨床調(diào)查的進(jìn)行和進(jìn)展，F(xiàn)DA的法規(guī)并沒(méi)有具體說(shuō)明制造商將如何進(jìn)行監(jiān)測(cè)。FDA建議制造商使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法來(lái)制定其監(jiān)測(cè)計(jì)劃，并在必要時(shí)修改其監(jiān)測(cè)計(jì)劃。這種基于風(fēng)險(xiǎn)的方法應(yīng)由發(fā)起者在制定方案和相關(guān)調(diào)查計(jì)劃過(guò)程中進(jìn)行的總體質(zhì)量管理活動(dòng)提供信息，并應(yīng)在整個(gè)調(diào)查過(guò)程中根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。
制造商的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程應(yīng)在整個(gè)調(diào)查過(guò)程中繼續(xù)進(jìn)行。FDA還鼓勵(lì)制造商使用從每次調(diào)查中獲得的信息，包括監(jiān)測(cè)經(jīng)驗(yàn)，酌情為進(jìn)行其他正在進(jìn)行的調(diào)查、未來(lái)的臨床調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和監(jiān)測(cè)計(jì)劃提供信息。
A.監(jiān)測(cè)方法
Q1：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是什么？制造商是否應(yīng)記錄其評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的方法和活動(dòng)？
1.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是優(yōu)化研究質(zhì)量，以消除或減輕對(duì)人類(lèi)受試者保護(hù)和數(shù)據(jù)完整性的重要風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括對(duì)潛在原因、檢測(cè)的可能性以及對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)或人體保護(hù)的風(fēng)險(xiǎn)后果的嚴(yán)重程度的評(píng)估。有各種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法和工具可以應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)告知臨床試驗(yàn)方案和相關(guān)研究計(jì)劃的制定，包括監(jiān)測(cè)計(jì)劃，也可能支持在進(jìn)行臨床調(diào)查或整個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計(jì)劃期間管理風(fēng)險(xiǎn)的努力。
2.制造商應(yīng)記錄其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)論，以及如何使用該評(píng)估對(duì)所確定的風(fēng)險(xiǎn)的管理作出決策。制造商應(yīng)在整個(gè)調(diào)查過(guò)程中重新評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理過(guò)程，監(jiān)測(cè)計(jì)劃（必要時(shí)，方案設(shè)計(jì)）應(yīng)在需要時(shí)進(jìn)行修訂，以繼續(xù)保護(hù)臨床調(diào)查參與者的權(quán)利、安全和福利，以及調(diào)查期間產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的完整性。當(dāng)發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)酌情考慮它們對(duì)該產(chǎn)品開(kāi)發(fā)項(xiàng)目以及制造商的其他產(chǎn)品開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的潛在影響。
Q2：制造商是否應(yīng)只監(jiān)測(cè)在初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中確定的可能發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)？
不，制造商應(yīng)監(jiān)測(cè)在初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中發(fā)現(xiàn)的重要和可能的風(fēng)險(xiǎn)，他們還應(yīng)監(jiān)測(cè)在進(jìn)行臨床調(diào)查期間發(fā)現(xiàn)的在調(diào)查開(kāi)始前未發(fā)現(xiàn)的其他風(fēng)險(xiǎn)。
例如，在調(diào)查期間發(fā)現(xiàn)了未經(jīng)預(yù)期的額外風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)影響關(guān)鍵過(guò)程、程序或數(shù)據(jù)的進(jìn)行、收集或報(bào)告，這些風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)得到處理。
制造商還應(yīng)監(jiān)測(cè)不太可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但這可能會(huì)對(duì)調(diào)查的質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，包括對(duì)試驗(yàn)參與者的權(quán)利、安全和福利。
監(jiān)測(cè)計(jì)劃應(yīng)考慮到重要的風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)足夠全面，以便能夠識(shí)別和處理在調(diào)查期間出現(xiàn)的未達(dá)到預(yù)期水平的風(fēng)險(xiǎn)。
監(jiān)測(cè)計(jì)劃應(yīng)考慮到初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中確定的重要風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也使發(fā)起者能夠識(shí)別和處理調(diào)查過(guò)程中出現(xiàn)的未經(jīng)預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)。因此，如果有有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的新信息，應(yīng)根據(jù)需要修訂監(jiān)測(cè)計(jì)劃。
Q3：制造商在確定監(jiān)測(cè)活動(dòng)的時(shí)間、類(lèi)型、頻率和程度時(shí)應(yīng)考慮哪些因素？
制造商應(yīng)考慮：
(1)臨床研究基礎(chǔ)設(shè)施在不同的臨床地點(diǎn)建立得如何良好
(2)利用電子數(shù)據(jù)采集
(3)研究階段（例如，對(duì)于一項(xiàng)復(fù)雜的研究，可能需要盡早進(jìn)行更密集和現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)，但一旦程序建立，較少密集的監(jiān)測(cè)可能就足夠了）
(4)要收集的數(shù)據(jù)的數(shù)量、范圍、復(fù)雜性和臨界程度
Q4：包括集中監(jiān)控在內(nèi)的基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控方法如何幫助減少丟失的數(shù)據(jù)或協(xié)議偏差？
集中監(jiān)測(cè)是由制造商人員或代表（如臨床監(jiān)測(cè)人員、數(shù)據(jù)管理人員或統(tǒng)計(jì)學(xué)家）對(duì)跨多個(gè)臨床地點(diǎn)的研究行為進(jìn)行的系統(tǒng)分析評(píng)估。集中監(jiān)測(cè)可允許制造商：
(1)對(duì)研究范圍的數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，以發(fā)現(xiàn)不一致或遺漏；
(2)進(jìn)行數(shù)據(jù)檢查、完整性和一致性；
(3)核實(shí)來(lái)源數(shù)據(jù)；
(4)確保機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)和知情同意文件是當(dāng)前的；
(5)確定哪些臨床站點(diǎn)需要現(xiàn)場(chǎng)審查
Q5：基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)方法是否應(yīng)包括確保保持適當(dāng)?shù)脑O(shè)盲的過(guò)程？
是，正如2013年指南中確定的，對(duì)于包括干預(yù)措施和/或結(jié)果評(píng)估的調(diào)查，確保調(diào)查設(shè)盲是發(fā)起者在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中應(yīng)考慮的一個(gè)關(guān)鍵過(guò)程。
B.監(jiān)控計(jì)劃內(nèi)容
Q6：發(fā)起人應(yīng)在監(jiān)測(cè)計(jì)劃中包括哪些要素？
除了2013年指南中的要素外，F(xiàn)DA建議監(jiān)測(cè)計(jì)劃還包括以下要素：
(1)對(duì)調(diào)查設(shè)計(jì)的描述，包括盲法和隨機(jī)化程序
(2)確認(rèn)根據(jù)方案和調(diào)查計(jì)劃或計(jì)劃進(jìn)行隨機(jī)化的程序
(3)抽樣計(jì)劃或多個(gè)將用于確定將被監(jiān)測(cè)的具體記錄和數(shù)據(jù)的計(jì)劃，包括
(a)抽樣計(jì)劃如何提供總體信息的代表性圖片的理由
(b)抽樣計(jì)劃將如何實(shí)施
(4)對(duì)通過(guò)監(jiān)控確定的會(huì)立即引發(fā)問(wèn)題升級(jí)的問(wèn)題類(lèi)型的描述
(5)確定是否
(a)在臨床部位檢測(cè)到的重要問(wèn)題也可能出現(xiàn)在其他臨床部位；
(b)該發(fā)現(xiàn)表明，該方案或相關(guān)調(diào)查計(jì)劃存在系統(tǒng)性問(wèn)題，需要補(bǔ)救
C.監(jiān)測(cè)結(jié)果的跟蹤和溝通
Q7：制造商應(yīng)如何跟進(jìn)通過(guò)監(jiān)測(cè)確定的重大問(wèn)題包括對(duì)此類(lèi)問(wèn)題的溝通？
制造商應(yīng)需要的預(yù)防和糾正措施包括但不限于
(1)改進(jìn)臨床研究者和現(xiàn)場(chǎng)工作人員的培訓(xùn)；
(2)在確定的問(wèn)題解決之前，停止臨床現(xiàn)場(chǎng)的登記；
(3)澄清或修訂方案和/或其他相關(guān)調(diào)查計(jì)劃和文件；
(4)修改供應(yīng)商服務(wù)協(xié)議，以確保足夠的試驗(yàn)支持
通過(guò)監(jiān)測(cè)和監(jiān)督活動(dòng)確定的重大問(wèn)題以及要采取的行動(dòng)應(yīng)記錄下來(lái)，并傳達(dá)給相關(guān)方，可能包括但不限于
(1)sponsor management;
(2) sponsor teams;
(3) clinical sites
(4)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)；(5)其他相關(guān)各方（例如，DMC和相關(guān)合同研究機(jī)構(gòu)）；
(6)適用的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，包括FDA
Q8：應(yīng)如何記錄監(jiān)測(cè)活動(dòng)和這些活動(dòng)的結(jié)果，并與參與調(diào)查的人員分享？
如2013年指南所述，監(jiān)測(cè)活動(dòng)的文件一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：
(1)活動(dòng)日期；
(2)開(kāi)展和參與活動(dòng)的個(gè)人；
(3)審查的數(shù)據(jù)或活動(dòng)的摘要；
(4)任何不合規(guī)、潛在不合規(guī)、數(shù)據(jù)違規(guī)和/或其他缺陷的說(shuō)明；
(5)已采取、應(yīng)采取或建議的任何行動(dòng)的說(shuō)明
這些文件應(yīng)充分詳細(xì)地包括監(jiān)測(cè)活動(dòng)的結(jié)果，以便核實(shí)對(duì)描述這些活動(dòng)的監(jiān)測(cè)計(jì)劃的遵守情況。需要記錄的監(jiān)測(cè)活動(dòng)應(yīng)包括對(duì)臨床現(xiàn)場(chǎng)的現(xiàn)場(chǎng)和遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)，以及跨臨床現(xiàn)場(chǎng)的集中監(jiān)測(cè)。
應(yīng)及時(shí)向適當(dāng)?shù)墓芾砣藛T(包括贊助人員（負(fù)責(zé)進(jìn)行和監(jiān)督臨床調(diào)查的人員）提供監(jiān)測(cè)活動(dòng)的報(bào)告，以便進(jìn)行審查和隨訪。此外，發(fā)起者應(yīng)告知臨床研究者與臨床研究者活動(dòng)相關(guān)的監(jiān)測(cè)活動(dòng)的監(jiān)測(cè)結(jié)果。
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