我國兒童的概念通常是指0～14歲的人群[1]，根據(jù)《中國統(tǒng)計(jì)年鑒2021》[2]數(shù)據(jù)，2019年，我國0～14歲人口為23492萬人，占總?cè)丝诘?7.8%，而截至2020年，我國0～14歲人口為25338萬人，占總?cè)丝诘?7.97%。由此可看出，我國兒童人口基數(shù)較大，且在逐年增長。兒童是祖國的未來，兒童健康是衡量一個(gè)國家或地區(qū)健康水平以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要指標(biāo)[3]，兒童用藥狀況是影響兒童健康的一個(gè)重要因素，故而在深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革和保障兒童健康發(fā)展的雙重背景下，針對(duì)兒童用藥法律法規(guī)與用藥研發(fā)的探討具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
一、我國現(xiàn)階段兒童用藥監(jiān)管概況
1.1 兒童用藥需求側(cè)不斷增加
近年來兒科疾病譜發(fā)生變化。常見疾病得到明顯改善，對(duì)于兒童常見的營養(yǎng)不良性貧血、嚴(yán)重消化道感染性疾病等已明顯減少。通過免疫接種，脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、白喉病、乙肝和流腦等疾病發(fā)病率大幅度降低；通過三級(jí)預(yù)防，出生缺陷綜合防治效果明顯。而不常見病成為新常見病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇、呼吸系統(tǒng)疾病如肺炎、消化系統(tǒng)疾病、新生兒疾病、損傷和中毒以及先天性疾病等已成為常見病，過去少見的血液系統(tǒng)疾?。ò籽。?、惡性腫瘤等不斷增多。另外，罕見病中約60%早發(fā)于兒童期，目前全球確認(rèn)的罕見病超過7000種，我國兒童罕見病患者高達(dá)1000萬以上，僅有不到10%的疾病有已批準(zhǔn)的治療藥物或方案，但僅有很小部分的患者能夠得到治療[4]。經(jīng)調(diào)研，2013-2019年在綜合醫(yī)院中，我國兒科門診人次逐年上升[5]。
1.2 兒童用藥信息匱乏及研制不足
現(xiàn)階段，兒童常用藥和市場上常用藥品的說明書上，兒童用藥的安全性和有效性信息普遍不足，使臨床醫(yī)生難以把握，超說明書用藥等現(xiàn)象也普遍存在[6]，對(duì)于用法用量缺乏或者不明確，不良反應(yīng)、禁忌注意事項(xiàng)等標(biāo)注不清，藥代動(dòng)力學(xué)缺乏[7]。但藥物在兒童體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)各方面都受到生長和發(fā)育的影響，兒童群體的各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)數(shù)據(jù)不能根據(jù)成人數(shù)據(jù)直接等比例縮放[8]，兒童的生理和代謝特點(diǎn)也決定了兒童不是縮小版的成人[9]，這就造成了全社會(huì)對(duì)兒童用藥知識(shí)的認(rèn)知偏差。
在兒童用藥供給側(cè)，現(xiàn)實(shí)中兒科藥物研發(fā)投資風(fēng)險(xiǎn)大、利潤空間小以及兒科研究招募實(shí)施困難[10]。2013-2020年，我國兒童臨床試驗(yàn)數(shù)量僅占國內(nèi)同期臨床試驗(yàn)的1.27%[11]，兒科藥物研發(fā)動(dòng)力不足。此外，兒童用藥在藥學(xué)研制方面有其特殊性，不同年齡段兒童人群可接受的給藥途徑和劑型也不盡相同，例如新生兒給藥途徑和制劑的選擇，應(yīng)考慮制劑對(duì)電解質(zhì)、體液或營養(yǎng)平衡的影響，環(huán)境和裝置對(duì)給藥和生物利用度的影響等情況，還應(yīng)盡量避免肌肉給藥。選擇合適的輔料也是兒童藥品開發(fā)中的關(guān)鍵要素之一，由于兒童人群的特殊性，輔料可能會(huì)對(duì)正在發(fā)育的器官產(chǎn)生不同程度的影響，且成人與兒童之間、不同年齡的兒童之間可能具有不同的暴露量，導(dǎo)致毒性反應(yīng)可能不同。此，即使是已常規(guī)用于成人藥品或在已獲批兒童藥品中使用的輔料，仍然需要評(píng)估現(xiàn)有資料是否支持在擬定兒童人群中使用[12]。以上研制過程中的難點(diǎn)重重，最終造成兒童專用劑型少、規(guī)格少、類型缺乏以及供給嚴(yán)重不足的現(xiàn)狀[13]。
1.3 不合理用藥現(xiàn)象廣泛
通過對(duì)一項(xiàng)69所醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒科不合理用藥處方分析進(jìn)行研究，500張不合理處方中，其問題主要是超說明用藥，劑量不適宜、給藥頻次不適宜及給藥途徑不合理，重復(fù)給藥，兒童用藥禁忌[14]。同時(shí)，門診藥師在審核處方時(shí)無法全面了解藥品的用法用量及注意事項(xiàng)，只能根據(jù)成人用藥經(jīng)驗(yàn)對(duì)兒童進(jìn)行用藥[15]。
二、我國兒童用藥相關(guān)法律政策體系概況及成效
2.1 我國兒童用藥相關(guān)法律政策體系概況
2011-2022年，我國的兒童用藥相關(guān)政策體系顯現(xiàn)出積極的態(tài)勢，從國務(wù)院層面出臺(tái)的法規(guī)頂層設(shè)計(jì)，到負(fù)責(zé)落實(shí)支持兒童用藥申報(bào)上市的國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡稱藥審中心），均積極出臺(tái)相應(yīng)的法律法規(guī)以及技術(shù)指導(dǎo)原則，以鼓勵(lì)國家制藥行業(yè)研發(fā)兒童用藥。本研究共收集到18份綱領(lǐng)性意義的與兒童用藥相關(guān)的國家層面政策文件，詳見表1。
由表1可看出，我國兒童用藥政策文件的發(fā)文主體主要是國家衛(wèi)生監(jiān)督部門和藥品監(jiān)管部門，其中不乏具有“里程碑”式意義的政策文件。2011年8月8日，國務(wù)院頒布《中國兒童發(fā)展綱要（2011-2020年）》，提出“鼓勵(lì)兒童專用藥品研發(fā)和生產(chǎn)，擴(kuò)大國家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍，完善兒童用藥目錄”[16]。2014年5月21日，6部委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》（國衛(wèi)藥政發(fā)〔2014〕29號(hào)），指出“加快申報(bào)審評(píng)，促進(jìn)研發(fā)創(chuàng)制：（一）建立申報(bào)審評(píng)專門通道。針對(duì)國外已上市使用但國內(nèi)缺乏且臨床急需的兒童適宜品種、劑型、規(guī)格，加快申報(bào)審評(píng)進(jìn)度。（二）建立鼓勵(lì)研發(fā)創(chuàng)新機(jī)制。根據(jù)我國兒童疾病防治需求，借鑒國際經(jīng)驗(yàn)，逐步建立鼓勵(lì)研發(fā)的兒童藥品目錄。（三）鼓勵(lì)開展兒童用藥臨床試驗(yàn)。探索建立新藥申請(qǐng)時(shí)提供相關(guān)兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及用藥信息的制度。對(duì)已上市品種，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)及時(shí)補(bǔ)充完善兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。”[17]。2019年8月26日，中華人民共和國第十三屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第十二次會(huì)議修訂通過《中華人民共和國藥品管理法》，自2019年12月1日起施行。其中第十六條：國家采取有效措施，鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批[18]。2020年1月22日，國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號(hào)），自2020年7月1日起施行。其中優(yōu)先審評(píng)審批程序中第六十八條第（二）款：符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，可以申請(qǐng)適用優(yōu)先審評(píng)審批程序[19]，《藥品上市許可優(yōu)先審評(píng)審批工作程序（試行）》中將兒童用藥“新品種”“新劑型”“新規(guī)格”進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，指針對(duì)兒童年齡群體的專用劑型和規(guī)格方可納入優(yōu)先審評(píng)程序，對(duì)于“新品種”應(yīng)考慮針對(duì)的人群“目前無有效治療藥物或手段”或“相比現(xiàn)有上市藥品，具有明顯臨床優(yōu)勢”，這些法定標(biāo)準(zhǔn)已盡可能避免了影響兒童用藥納入條件的人為因素干擾以及無序競爭[20]。
總體來講，2011-2021年，我國每年都有關(guān)于兒童用藥的國家層面的政策文件發(fā)布，且近年來的發(fā)文頻次較高，充分體現(xiàn)出了我國監(jiān)管部門對(duì)兒童用藥問題的重視。相關(guān)政策起步于2015年以后，逐漸開始聚焦兒童用藥的研發(fā)、創(chuàng)新和供應(yīng)使用，但目前的政策主要是以鼓勵(lì)為主，缺乏有力的激勵(lì)措施或管理措施。2020年，國家藥品監(jiān)督管理局“我為群眾辦實(shí)事”實(shí)踐活動(dòng)開展，以“支持研發(fā)嚴(yán)格監(jiān)管兒童藥”為一項(xiàng)重要內(nèi)容[21]，藥審中心密集發(fā)布兒童用藥研發(fā)、審評(píng)與安全技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)兒童用藥研發(fā)、技術(shù)審評(píng)、溝通交流和說明書規(guī)范等進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定和宣貫?，F(xiàn)階段的法律法規(guī)相關(guān)內(nèi)容重點(diǎn)側(cè)重強(qiáng)調(diào)對(duì)兒童生存權(quán)、健康權(quán)和發(fā)展權(quán)的保護(hù)，著重優(yōu)先保護(hù)兒童生存健康等內(nèi)容，但相對(duì)比較寬泛，對(duì)兒童用藥的生產(chǎn)、流通和使用缺乏細(xì)則指導(dǎo)。
2.2 我國兒童用藥相關(guān)法律政策成效
由于國家監(jiān)管層面不遺余力地加大兒童用藥指導(dǎo)性法規(guī)的體系建設(shè)力度，截至2022年8月，藥審中心累計(jì)發(fā)布了17個(gè)兒童用藥相關(guān)指導(dǎo)原則，詳見表2。
2021年全年，藥審中心累計(jì)完成了47個(gè)兒童用藥技術(shù)審評(píng)工作（包含35個(gè)上市申請(qǐng)、12個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)），兒童用藥的安全性和可及性持續(xù)提升[22]。2022年6月1日，藥審中心在“首屆促進(jìn)中國兒童用藥研發(fā)與科學(xué)監(jiān)管交流會(huì)”上梳理了成效結(jié)果，2022年1月至4月，藥審中心完成了21個(gè)兒童用藥品種的上市批準(zhǔn)，其中包含8個(gè)品種納入優(yōu)先審評(píng)審批，3個(gè)列入國家鼓勵(lì)清單目錄品種，兒童用藥審批任務(wù)完成量較上年同期增長達(dá)90.91%，形成了跨越式增長的態(tài)勢。由此可見，我國兒童用藥相關(guān)法律政策成效顯著[23]。
三、對(duì)促進(jìn)我國兒童用藥研發(fā)環(huán)境優(yōu)化的建議
3.1 優(yōu)化兒童用藥審評(píng)審批工作
提高兒童用藥審評(píng)審批效率，旨在縮短兒童用藥研發(fā)到臨床一線使用的等待期，目前國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)已出臺(tái)多項(xiàng)針對(duì)兒童用藥的優(yōu)先審評(píng)審批政策，其中《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)）中第（八）款，要求對(duì)兒童用藥加快審評(píng)審批，并出臺(tái)了兒童急需用藥清單（目前已出臺(tái)第3批）。但對(duì)于納入優(yōu)先審評(píng)綠色通道，其他類別的特殊藥品也可以申請(qǐng)，諸如臨床急需或者是罕見病用藥，這就使綠色通道的審評(píng)速度并沒有期待中那么迅速。建議可以單獨(dú)針對(duì)兒童用藥設(shè)立獨(dú)立的審評(píng)團(tuán)隊(duì)，并在此基礎(chǔ)上探索建立兒童用藥研發(fā)指導(dǎo)專班，鑒于兒童用藥審評(píng)的技術(shù)專業(yè)性，其審評(píng)人員所需的專業(yè)背景知識(shí)完全不亞于常規(guī)品種的審評(píng)難度，故應(yīng)考慮在藥審中心下設(shè)兒童用藥的專業(yè)審評(píng)部門以及專業(yè)咨詢委員會(huì)，從監(jiān)管科學(xué)的角度來說是利大于弊。為提高兒童用藥技術(shù)審評(píng)工作的質(zhì)量與效率，2022年6月17日，藥審中心已經(jīng)啟動(dòng)兒童用藥技術(shù)審評(píng)臨床專家咨詢委員會(huì)遴選工作[24]，用以保障各項(xiàng)兒童用藥專項(xiàng)工作順利實(shí)施。此外，在審評(píng)審批的日常管理方面，建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)與注冊申請(qǐng)人建立互動(dòng)工作程序，按納入兒童用藥管理的品種注冊申請(qǐng)人所提訴求，考慮提前介入，適時(shí)跟進(jìn)企業(yè)的研發(fā)進(jìn)展，及時(shí)處理解決研發(fā)技術(shù)難點(diǎn)或困惑，并以藥審中心為牽頭單位，與藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、藥品審核查驗(yàn)中心等組織建立有效的聯(lián)動(dòng)機(jī)制，以便及時(shí)協(xié)調(diào)注冊進(jìn)程中的技術(shù)法規(guī)問題。
同時(shí)，對(duì)于現(xiàn)階段兒童用藥的審評(píng)，結(jié)合真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)該是占有很大一部分比重，很多兒童用藥或者用法用量均來源于“經(jīng)驗(yàn)性用藥”，所以如何解決并用好真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)，并支持藥品在兒童領(lǐng)域的上市成為了監(jiān)管以及工業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。2020年藥審中心發(fā)布的《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2020年第22號(hào)），已明確了部分真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用到國內(nèi)兒童用藥的審評(píng)審批工作中的情形，如新活性成分藥品上市后臨床安全有效性研究，境外已上市用于兒童且境內(nèi)已批準(zhǔn)成人用藥的外推兒童的情形等[25]。但我國醫(yī)療實(shí)踐中兒童用藥的情況復(fù)雜多變，建議針對(duì)國內(nèi)臨床實(shí)踐中的共性問題進(jìn)行分類別要求，對(duì)于需要采用真實(shí)世界研究，進(jìn)一步獲得真實(shí)世界數(shù)據(jù)的情況，應(yīng)給予明確的指導(dǎo)意見，在不違背科學(xué)以及倫理的前提下，加速兒童用藥供應(yīng)到臨床患者中。
3.2 加強(qiáng)兒童用藥臨床試驗(yàn)管理，積極探究有條件的機(jī)構(gòu)和符合條件的產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)
鼓勵(lì)更多的社會(huì)力量和相關(guān)方參與到兒童臨床試驗(yàn)中來，是增加兒童用藥上市進(jìn)程的根本因素之一。國際上法規(guī)均對(duì)兒童臨床試驗(yàn)有特殊的技術(shù)要求和受試者權(quán)益保障。在2021年，我國藥審中心出臺(tái)了《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第38號(hào)）[26]，明確了兒童臨床試驗(yàn)用藥的設(shè)計(jì)規(guī)則和特別考慮事項(xiàng)，同時(shí)也應(yīng)注意到，現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)缺乏以及臨床質(zhì)量管理有待加強(qiáng)，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)鼓勵(lì)其附屬的兒童科室參與臨床試驗(yàn)，并對(duì)研究成果給予一定的獎(jiǎng)勵(lì)。與此同時(shí)，各相關(guān)衛(wèi)生主管部門需協(xié)同配合，明確臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理職責(zé)，出臺(tái)相應(yīng)的兒童臨床試驗(yàn)質(zhì)量考核標(biāo)準(zhǔn)，以便可以加強(qiáng)質(zhì)量管理。此外，建議創(chuàng)立兒童專用臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，由衛(wèi)生行政部門統(tǒng)一收集處理信息，并適時(shí)更新數(shù)據(jù)庫給社會(huì)大眾進(jìn)行參考。一方面，為申辦方或產(chǎn)業(yè)界提供關(guān)于臨床研究的品種情況的信息，以便制藥企業(yè)可以更好地掌握研發(fā)進(jìn)程；另一方面，也是請(qǐng)社會(huì)大眾進(jìn)行輿論監(jiān)督，在相對(duì)透明的環(huán)境中更好地完成臨床試驗(yàn)，獲得高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
3.3 加強(qiáng)對(duì)兒童用藥的生產(chǎn)供應(yīng)保障
保障研發(fā)成果能順利高效轉(zhuǎn)化為臨床使用是監(jiān)管方與工業(yè)界一致的目標(biāo)，所以應(yīng)扶持生產(chǎn)企業(yè)積極參與進(jìn)入兒童藥物的產(chǎn)業(yè)化。這不僅需要在經(jīng)濟(jì)方面，如稅收減免、財(cái)政補(bǔ)助和回款優(yōu)先等，還應(yīng)在相關(guān)的“軟件”方面，如技術(shù)指導(dǎo)、GMP產(chǎn)業(yè)化問題、原輔包供應(yīng)等進(jìn)行扶持。在藥物生產(chǎn)進(jìn)程中，不確定因素較多，對(duì)于企業(yè)上市后變更方面，因企業(yè)情況不同，研究基礎(chǔ)或生產(chǎn)條件的不同，許多問題不能以共性問題處理，需要各案分析判定變更的情形以及所需的支持性研究工作，這需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)給予適時(shí)的指引。在上市后階段，對(duì)于原輔包供應(yīng)商的管理，尤其對(duì)于獨(dú)家供應(yīng)的原輔包材料，制劑廠家應(yīng)在日常GMP監(jiān)督管理的要求下，對(duì)其供貨的穩(wěn)定性提出要求，監(jiān)管方也應(yīng)對(duì)此類供應(yīng)商給予關(guān)注，不要讓兒童用藥生產(chǎn)企業(yè)有“卡脖子”問題，這樣才能促進(jìn)工業(yè)界將更多的資源投入兒童用藥的生產(chǎn)中來。另外，應(yīng)專項(xiàng)籌備兒童用藥短缺監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)體系，目前，國家已基本建立了常規(guī)藥品的短缺監(jiān)測平臺(tái)[27]。建議在此基礎(chǔ)上逐步搭建兒童用藥短缺監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，對(duì)短缺藥品進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測預(yù)警，并根據(jù)網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)的信息，發(fā)布年度重點(diǎn)品種保障清單，對(duì)于臨床急需但用量又小的品種，可由國家衛(wèi)生監(jiān)督機(jī)構(gòu)牽頭，與定點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)開展保供協(xié)議會(huì)商，確保該類藥品生產(chǎn)企業(yè)的持續(xù)供應(yīng)。
3.4 出臺(tái)激勵(lì)與強(qiáng)制并舉的兒童用藥研發(fā)生產(chǎn)政策
保障兒童用藥研發(fā)生產(chǎn)的利潤空間，才是激發(fā)研發(fā)產(chǎn)業(yè)投入的根本舉措。首先對(duì)于專利行政保護(hù)政策，在美國FDA的監(jiān)管體系下，如企業(yè)按照FDA書面要求建議書完成兒科研究后，無論研究結(jié)果是否支持藥物用于兒童，該制藥企業(yè)都可獲得額外6個(gè)月的兒科獨(dú)占期，并續(xù)加在原有的專利保護(hù)期或其他獨(dú)占保護(hù)期之后[28]。而我國一直未出臺(tái)針對(duì)兒童用藥行政保護(hù)的利好政策，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》中，已提出對(duì)兒童用藥給予“最長不超過12個(gè)月的市場獨(dú)占期”，相信未來可促進(jìn)兒童用藥領(lǐng)域的研發(fā)[29]。
另外，關(guān)于財(cái)政激勵(lì)政策以及價(jià)格政策等方面，“十三五”期間，“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)立項(xiàng)，補(bǔ)充設(shè)立兒童藥物研發(fā)及兒童藥物臨床評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)課題12項(xiàng)，涉及中央經(jīng)費(fèi)4319.47萬元[30]。但相較研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于兒童用藥的投入，尚不能完全滿足，建議我國可對(duì)首次進(jìn)入醫(yī)保目錄的創(chuàng)新兒童藥予以一定幅度的價(jià)格空間，可在我國談判藥品準(zhǔn)入及價(jià)格測算的過程中，將兒童用藥作為單獨(dú)測算指標(biāo)，如既是兒童用藥又是罕見病用藥，在我國醫(yī)?；鹬Ц冻惺苣芰Φ幕A(chǔ)上進(jìn)行適當(dāng)?shù)募映?，使其能盡快納入國家醫(yī)保目錄，造?；颊?。如此，可以在兒童用藥上市前、上市后建立相對(duì)完善的補(bǔ)助政策體系，為兒童用藥的相關(guān)企業(yè)給予“投入-利潤”的信心。
四、結(jié)語
兒童是我們祖國的未來、民族的希望。我國的兒童用藥事業(yè)發(fā)展正處于起步階段，需要國家出臺(tái)相關(guān)政策給予正確引導(dǎo)。從現(xiàn)階段的法規(guī)體系建設(shè)角度分析，我國已經(jīng)逐步加大從頂層設(shè)計(jì)到基礎(chǔ)性技術(shù)研究的法規(guī)建設(shè)力度，但與臨床實(shí)際需求以及發(fā)達(dá)國家的兒童用藥法規(guī)建設(shè)尚存在一定的差距。我國應(yīng)借鑒國際上成熟經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)我們國家的特色制定相關(guān)政策法規(guī)，進(jìn)一步推進(jìn)兒童用藥研發(fā)和兒科臨床試驗(yàn)的發(fā)展。
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