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制藥持續(xù)清潔確認

嘉峪檢測網(wǎng)        2023-04-13 09:58

一、 持續(xù)清潔確認
 
清潔驗證/確認活動完成后，是否就可以不再進行污染物監(jiān)測了呢？
答案是No，在EMA和PIC/S的HBEL問答中，其中有個問題：
Q7：清潔驗證完成之后，共用設(shè)施中的設(shè)備更換產(chǎn)品時是否需要進行分析檢測？
A：除非有穩(wěn)健的質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）書面流程，否則每次更換產(chǎn)品均應(yīng)進行分析檢測。
 
流程應(yīng)至少考慮以下各點：
 
清潔工藝的可重復(fù)性（手工清潔一般認為比自動清潔的可重復(fù)性更差）； 
產(chǎn)品的危害性； 
是否可依賴目視檢查確定設(shè)備由 HBEL 所論證的殘留限度的清潔度
 
更何況，連續(xù)3批的清潔驗證并不能證明清潔方法的重復(fù)性，舉個例子，如果我們的合格標準是10mg/ml，我的3次清潔驗證結(jié)果分別是1mg/ml，2mg/ml和9mg/ml，這樣的驗證數(shù)據(jù)實際上并不能證明下一次清潔效果的重復(fù)性。所以我們應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險的角度來制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗浴?/span>
 
在EMA和PIC/S的問答中，其給出了風(fēng)險評估的考慮點：
 
清潔工藝的可重復(fù)性（手工清潔一般認為比自動清潔的可重復(fù)性更差）——可能性； 
產(chǎn)品的危害性——嚴重性； 
是否可依賴目視檢查確定設(shè)備由 HBEL 所論證的殘留限度的清潔度——可檢測性。
我們結(jié)合EMA的相關(guān)指南要求，確認這也是一個嚴重性、可能性和可檢測性的組合，當(dāng)所有的組合都是低風(fēng)險的時候，方可不進行分析檢測。
所以，原則上清潔驗證和工藝驗證是類似的，應(yīng)使用控制圖和CPK、PPK等統(tǒng)計學(xué)工具來進行清潔殘留檢測的趨勢分析，并結(jié)合風(fēng)險評估來確認后續(xù)的控制策略。
在Pharmaceutical online發(fā)布的21世紀清潔驗證的套系文章中，其給出了一種基于PIC/S指南的控制策略，供大家參考。但是在這個案例中，請并未加入目視可檢測性的打分，各位讀者可基于這個模型來進行優(yōu)化，并確認適合本企業(yè)的持續(xù)清潔確認策略。
 
1.案例研究
 
風(fēng)險的定義：嚴重性和可能性的組合：
風(fēng)險 = f（損害的嚴重度，該損害的發(fā)生概率）
對于清潔驗證來講，風(fēng)險公式發(fā)生下列轉(zhuǎn)化：
風(fēng)險 = f（毒性（ADE/PDE），暴露概率）
不同的ADE/PDE（HBEL）代表著不同藥物暴露的嚴重程度。
舉個例子，A品種：ADE/PDE=10μg/day  B品種：ADE/PDE=10000μg/day
毫無疑問：在嚴重性方面，A產(chǎn)品＞B產(chǎn)品。但是由于ADE/PDE值在幾個數(shù)量級上變化，很難直接進行比較和運算。
所以為了便于比較，我們可以用與pH相似的方式將數(shù)值轉(zhuǎn)換為對數(shù)標度。通過將ADE/PDE值轉(zhuǎn)換為單位g/day，取其負對數(shù)，可生成連續(xù)毒性量表，如下表所示。
 

ADE/PDE值

g/day

毒性評分

-log（ADE/PDE g/天）

100 pg/天

0.0000000001

10

1 ng/天

0.000000001

9

10 ng/天

0.00000001

8

100 ng/天

0.0000001

7

1 μg/天

0.000001

6

10 μg/天

0.00001

5

100 μg/天

0.0001

4

1 mg/天

0.001

3

10 mg/天

0.01

2

100 mg/天

0.1

1

1 gm/天

1

0
 
 
* 需注意：在這個表中，數(shù)值越大，毒性越高，但是按照此表格分析，也會存在毒性評分高于10或低于0的情況。
 
風(fēng)險 = f（毒性（ADE/PDE），暴露概率）
暴露概率代表清潔保證的能力，是否能夠有效的保證清潔水平。這里我們使用統(tǒng)計學(xué)的術(shù)語——清潔工藝能力指數(shù)Cpu。
Cp及Cpu相應(yīng)公式詳見下表：
 
 
 
Cpu這里也需要進行一步轉(zhuǎn)化，是數(shù)據(jù)更加具體化：

Cpu（清潔工藝）

(1/Cpu x 10)

評級

1

10.0

不可接受

1.11

9.0

差

1.25

8.0

一般

1.42

7.0

可接受

1.66

6.0

良好

2

5.0

非常好

2.5

4.0

優(yōu)秀

3.3

3.0

5

2.0

10

1.0

例外

100

0.1
 
我們可以基于嚴重性（ADE/PDE轉(zhuǎn)化值）和可能性（工藝的穩(wěn)定程度Cpu）來進行打分，并確認控制策略。需要注意的是，清潔驗證的風(fēng)險評估打分不是簡單的嚴重性得分?可能性得分，或者嚴重性得分＋可能性得分。
在下表中，我們使用了傳統(tǒng)的S（嚴重性）和O（可能性）相乘的方式，得到了2組評分一樣的數(shù)據(jù)，但是很明顯，藥物2的殘留影響比藥物1大得多，雖然藥物1的毒性很低，但是高達9的Cpu的數(shù)值證明了其清潔工藝的不可靠性。
 

化合物

嚴重性（HBEL）

可能性（Cpu）

傳統(tǒng)RPN評分

藥物1

2

3

18

藥物2

9

2

18
 
所以，RPN打分的一個改進建議是將S（嚴重性）和O（可能性）單獨評分，不根據(jù)最終的RPN來進行風(fēng)險的評價。
 
下表是持續(xù)清潔確認的控制策略：
 
   

嚴重性評分（ADE/PDE）

Cpu分值

風(fēng)險評價

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

10

非常高

考慮專用廠房設(shè)施或設(shè)備，也可使用一次性設(shè)備

1. 清潔工藝改進

2. 持續(xù)監(jiān)控

3. 檢測合格后放行

4. 正式的清潔FMEA

9

非常高

8

高

1. 清潔工藝改進

2. 持續(xù)監(jiān)控

3. 檢測合格后放行

4. 正式的清潔FMEA

1. 清潔工藝改進

2. 持續(xù)監(jiān)控

7

中等

6

低

1. 清潔工藝改進

2. 持續(xù)監(jiān)控

定期監(jiān)控

日常僅進行目視檢查

5

低

4

低

1. 正式的清潔FMEA

2. 定期監(jiān)控

3

低

2

極低

1

極低
 
在該控制策略中，其并未引入可檢測性的控制標準，參照EMA和PIC/S的指南要求，我們可以將此表進行優(yōu)化，增加可檢測性一項，用于指導(dǎo)自己企業(yè)的持續(xù)清潔確認。
 
二、 總結(jié)
 
清潔驗證自來是審計檢查的重點關(guān)注項目，因為無論工藝多么穩(wěn)定，如果在污染和交叉污染方面存在問題，都會導(dǎo)致產(chǎn)品被“摻假”，因此如何科學(xué)合理的進行清潔驗證的管理是每個企業(yè)需要解決的問題。
從最初的連續(xù)3批清潔驗證檢測合格，到后期的定期進行清潔確認來監(jiān)測方法有效性（在2013年，作者所在的公司在過MHRA的時候，就被審計官要求在1個驗證周期內(nèi)要進行頻繁的定期檢測來確認清潔方法的有效性），以及最后的持續(xù)清潔確認，清潔驗證的理念一致在不斷的進步，這也要求大家要跟著時代的角度，制定越來越完善、越來越科學(xué)的控制策略。
 

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來源：注冊圈

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