藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

 

一、 適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管是指在《醫(yī)療器械分類目錄》中分類編碼為03-13-06下的帶藥球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，該產(chǎn)品的管理類別為Ⅲ類。03-13-06下不屬于本指導(dǎo)原則范圍的其它產(chǎn)品、或者有特殊設(shè)計(jì)、或者分類編碼未歸類于03-13-06的帶藥球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，注冊(cè)申請(qǐng)人可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。

 

二、 注冊(cè)審查要點(diǎn)

注冊(cè)申報(bào)資料宜符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的要求，同時(shí)宜符合以下要求：

（一） 監(jiān)管信息

1. 產(chǎn)品名稱

提供申報(bào)產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。建議使用“球囊擴(kuò)張導(dǎo)管”作為產(chǎn)品名稱核心詞，以藥物成分、使用部位等作為特征詞，例如，紫杉醇涂層冠脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。產(chǎn)品名稱宜使用中文。

2. 注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/span>

藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)單元?jiǎng)澐纸ㄗh依據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》進(jìn)行，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素，如：

（1）冠脈藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、外周血管藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、神經(jīng)血管藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管宜劃分為不同的注冊(cè)單元。

（2）“標(biāo)稱壓力下球囊直徑×球囊長(zhǎng)度”相同但球囊設(shè)計(jì)不同（如球囊本體制造材料不同、有無微孔處理等）的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管宜劃分為不同的注冊(cè)單元。

（3）藥物涂層配方（包括所含藥物/載藥基質(zhì)成分、藥物劑量密度、藥物/載藥基質(zhì)的配方比例等）及藥物加載至球囊的工藝方式不同的產(chǎn)品宜劃分為不同的注冊(cè)單元。

（4）整體交換型球囊擴(kuò)張導(dǎo)管與快速交換型球囊擴(kuò)張導(dǎo)管宜劃分為不同的注冊(cè)單元。

（二） 綜述資料

1. 器械及操作原理描述

（1）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成

明確產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成，包括附件，并提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)圖示。在圖示中標(biāo)識(shí)各部件的名稱、重要尺寸信息及測(cè)量位置。建議申請(qǐng)人進(jìn)一步提供導(dǎo)管軸向剖面圖及球囊折疊結(jié)構(gòu)圖（如不同直徑球囊折疊方式不同，宜分別提供）。針對(duì)導(dǎo)管的關(guān)鍵位置（如球囊、管身、管身至球囊過渡段等）提供橫截面圖。

（2）組成材料

明確產(chǎn)品所有部件組成材料的通用名稱/化學(xué)名稱、商品名/牌號(hào)、符合的材料標(biāo)準(zhǔn)（如適用）及材料供應(yīng)商等基本信息，包括制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標(biāo)識(shí)的部件名稱一一對(duì)應(yīng)。如產(chǎn)品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。對(duì)于部件結(jié)構(gòu)采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的，如導(dǎo)管管身采用多層結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)且不同節(jié)段材料不同，需逐層/逐段分別進(jìn)行描述。

申請(qǐng)人需詳細(xì)描述藥物涂層相關(guān)信息，如涂層成分（包括藥物、載藥基質(zhì)和/或輔料，其中載藥基質(zhì)是指任何不涉及活性細(xì)胞的有機(jī)或無機(jī)材料，預(yù)期用于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管并設(shè)計(jì)用于藥物儲(chǔ)存，器械表面局部形成藥物活性和/或促進(jìn)、阻止、延遲或修改藥物釋放特性的目的，可能是永久或暫時(shí)的，包括表面處理如用作底涂層，用作含或不含藥物活性成分的涂層，或有多種輔料和/或藥物活性成分組成；輔料是指除藥物活性成分之外額外添加的物質(zhì)，為藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品含藥部分的預(yù)期添加的成分，如填充劑、增亮劑、稀釋劑、潤(rùn)濕劑、溶劑、著色劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、pH保持劑、聚合物、粘著劑等）、藥物加載方式及機(jī)理等，具體可參照以下內(nèi)容提供。對(duì)于藥物，需明確產(chǎn)品中藥物的名稱、結(jié)構(gòu)與組成相關(guān)信息（如化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、純度等）、理化性質(zhì)參數(shù)（如外觀、色澤、物理狀態(tài)、pH值、解離常數(shù)（pKa）、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、水分、溶解度、分配系數(shù)等）、穩(wěn)定性信息（如對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液態(tài)下的穩(wěn)定性和相互作用的穩(wěn)定性）及藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。如已上市藥物發(fā)生相關(guān)不良事件或召回事件，建議提供相關(guān)信息。如藥物已獲得我國(guó)或生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的，應(yīng)提供上市銷售證明性文件。如已有我國(guó)或生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的藥物，建議優(yōu)先采用，未采用宜說明理由。如原料藥已在某種或某些藥物上市時(shí)通過關(guān)聯(lián)審評(píng)或進(jìn)行了主文檔備案，建議提交關(guān)聯(lián)/備案信息說明。如藥物未獲得我國(guó)或生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的，藥物部分請(qǐng)按照藥品注冊(cè)相關(guān)要求提交資料。同時(shí)，明確該藥物在終產(chǎn)品中的含量、劑量密度（如μg/mm²）并簡(jiǎn)述選擇依據(jù)。

對(duì)于藥物涂層中載藥基質(zhì)（如適用）需明確載藥基質(zhì)的類型、尺寸、理化特性及其他參數(shù)（如孔隙、質(zhì)量、密度、分布、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔融溫度等）、在涂層中作用機(jī)理、材料的鑒別，混合物應(yīng)明確各成分的重量百分比；還應(yīng)提供藥物與載藥基質(zhì)的配比信息及配比選擇依據(jù)；提供載藥基質(zhì)的相關(guān)安全性資料。

對(duì)于其它輔料（如適用），應(yīng)明確輔料的名稱（如中英文通用名、化學(xué)名、曾用名）、結(jié)構(gòu)與組成（如結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，高分子輔料應(yīng)明確分子量范圍、聚合度等；有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明）、理化特性以及基本特性（如外觀，顏色，物理狀態(tài)、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度以及功能相關(guān)性指標(biāo)等）、境內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途、國(guó)內(nèi)外藥典收載情況等信息。此外，還應(yīng)詳細(xì)描述涂層加載至球囊表面的工藝以及藥物涂層與球囊表面結(jié)合或附著的方式。

2. 型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)、規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)、規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對(duì)于各種型號(hào)、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運(yùn)行模式、性能指標(biāo)等方面加以描述。

3. 包裝說明

說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息。宜結(jié)合影響藥物涂層材料穩(wěn)定性的因素，確認(rèn)藥物涂層是否對(duì)包裝有特殊要求，說明與滅菌方法相適應(yīng)的無菌屏障系統(tǒng)信息，以及無菌屏障系統(tǒng)形式是否對(duì)藥物涂層產(chǎn)生不利影響。

4. 研發(fā)歷程及與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，如對(duì)藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質(zhì)、藥物配比、藥物涂層工藝、藥物與球囊結(jié)合及藥物釋放機(jī)理等異同點(diǎn)進(jìn)行描述，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

5. 適用范圍和禁忌證

（1）適用人群：宜明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過程中需要考慮的因素，如動(dòng)脈粥樣硬化病變?nèi)巳?、透析患者人群等?/span>

（2）適用病變：宜結(jié)合臨床證據(jù)對(duì)適用病變情況進(jìn)行進(jìn)一步具體描述，如小血管原發(fā)病變、分叉病變、支架內(nèi)再狹窄等。

（三） 非臨床資料

1. 產(chǎn)品性能研究

產(chǎn)品性能研究包括產(chǎn)品性能驗(yàn)證和產(chǎn)品技術(shù)要求研究?jī)刹糠帧Ｉ暾?qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性開展適宜的性能研究，具體性能驗(yàn)證項(xiàng)目選擇可參見附表1，其中不適用的項(xiàng)目，申請(qǐng)人需詳細(xì)說明理由并提供支持性資料。

對(duì)于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的一般性能研究項(xiàng)目，可參考《球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行制定，如外觀/外表面、尺寸、與導(dǎo)絲的兼容性、與導(dǎo)引導(dǎo)管/導(dǎo)引鞘的兼容性、耐腐蝕性（如適用）、射線可探測(cè)性、座、水合性、無泄漏、峰值拉力、末端頭端、球囊再折疊形態(tài)、扭轉(zhuǎn)結(jié)合強(qiáng)度（如適用）、球囊疲勞或充起時(shí)無泄漏或損壞、球囊直徑與充盈壓力關(guān)系、球囊額定爆破壓、球囊卸壓時(shí)間、流量（如適用）、模擬使用等。

對(duì)于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，還需提供以下研究資料：

1.1藥物部分研究

藥物的鑒別和純度、載藥量、藥物降解產(chǎn)物/雜質(zhì)類型及含量、藥物體外釋放研究、溶劑殘留等；

1.2可降解基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）；

1.3藥物劑量密度選擇依據(jù)；

1.4載藥基質(zhì)的選擇依據(jù)（如適用）；

1.5醫(yī)療器械與藥物的相互作用；

1.6藥物涂層分布研究

1.6.1藥物涂層完整性

藥物涂層完整性表征是對(duì)球囊上藥物涂層外觀的定性評(píng)估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常（建議選擇20X-200X放大倍率，在低倍率下粗略目視檢查球囊涂層表面，對(duì)其中觀察到的表面異常在高倍率下進(jìn)一步檢查）。表征需在代表整個(gè)涂層球囊表面的區(qū)域上進(jìn)行，針對(duì)刻痕球囊等具有不同應(yīng)力區(qū)域的產(chǎn)品需評(píng)估高應(yīng)力/應(yīng)變和低應(yīng)力/應(yīng)變的兩個(gè)區(qū)域。需提供評(píng)估時(shí)球囊構(gòu)型情況（如球囊充起、部分充起或未充起狀態(tài)，但不宜為折疊狀態(tài)）及構(gòu)型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理?xiàng)l件（例如體溫、模擬血管）。

1.6.2藥物涂層厚度

藥物涂層厚度應(yīng)采用定量表征，測(cè)量沿球囊表面多個(gè)代表點(diǎn)的局部藥物涂層厚度。需選擇適當(dāng)?shù)臏y(cè)量位置（如沿球囊有效長(zhǎng)度方向和沿球囊圓周方向）和測(cè)試次數(shù)，測(cè)試段數(shù)量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結(jié)果。對(duì)球囊特定特征或標(biāo)志處（褶皺、刻痕球囊的金屬結(jié)構(gòu)處等）也應(yīng)當(dāng)評(píng)估。提供測(cè)量時(shí)球囊構(gòu)型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態(tài)）并提供球囊構(gòu)型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理?xiàng)l件（例如體溫、模擬血管）。厚度測(cè)量方法包括使用直接測(cè)量或輪廓測(cè)量的橫截面成像法。

1.6.3藥物涂層均勻性

藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實(shí)際區(qū)域藥物含量與預(yù)期片段藥物含量進(jìn)行比較。應(yīng)表征藥物涂層沿球囊有效長(zhǎng)度（縱向）和圓周（周向）的均勻性。需提供測(cè)試時(shí)球囊構(gòu)型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態(tài)）并提供構(gòu)型選擇理由。測(cè)試段的尺寸（如長(zhǎng)度、面積或質(zhì)量）和被測(cè)球囊分段數(shù)量的選擇應(yīng)有合適的理由，縱向均勻性一般推薦測(cè)試節(jié)段長(zhǎng)度在10-30mm之間，如球囊長(zhǎng)度允許應(yīng)至少選擇三個(gè)節(jié)段，周向均勻性建議至少選擇兩個(gè)段。

1.7與術(shù)中液體的相容性（如適用）；

1.8磁導(dǎo)航環(huán)境下的安全有效性研究（如適用）；

1.9藥物涂層牢固度；

1.10剩余藥量（如適用）；

1.11微粒表征

對(duì)于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，微粒計(jì)數(shù)研究一方面用于說明制造工藝穩(wěn)定性，另一方面可為體內(nèi)安全性提供相關(guān)信息，因此需關(guān)注微粒的產(chǎn)生情況，宜根據(jù)合適的尺寸范圍（如≥10μm、≥25μm、≥50μm等）對(duì)微粒進(jìn)行計(jì)數(shù)及分類，并建議對(duì)微粒進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)表征和結(jié)晶度表征。表征微粒時(shí)，應(yīng)結(jié)合附表2中的相關(guān)考慮因素建立合適的方法進(jìn)行表征。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入要求進(jìn)一步確認(rèn)研究項(xiàng)目的充分性，如產(chǎn)品宣稱有特定設(shè)計(jì)，注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)設(shè)定相應(yīng)的研究項(xiàng)目。對(duì)于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管可進(jìn)行客觀判定的成品功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。

注冊(cè)申請(qǐng)人需說明各項(xiàng)性能指標(biāo)的設(shè)定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。對(duì)于自建方法，注冊(cè)申請(qǐng)人還需提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學(xué)驗(yàn)證資料。

對(duì)于性能驗(yàn)證方案中的每項(xiàng)測(cè)試，取樣計(jì)劃應(yīng)能保證每個(gè)參數(shù)的測(cè)量數(shù)據(jù)具有足夠的代表意義。取樣計(jì)劃應(yīng)能代表產(chǎn)品相關(guān)參數(shù)的最惡劣情況（如藥物含量、藥物相關(guān)雜質(zhì)等），且能夠充分代表所有的器械設(shè)計(jì)。取樣應(yīng)充分代表產(chǎn)品制造的正常波動(dòng)。對(duì)于藥物相關(guān)部分，應(yīng)至少對(duì)3個(gè)批次產(chǎn)品的含藥部分進(jìn)行分析。對(duì)于指定置信度和可靠性參數(shù)的測(cè)試，樣本量的大小應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)；對(duì)于所有的測(cè)試，應(yīng)說明測(cè)試樣品數(shù)量的合理性。

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供產(chǎn)品性能驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證報(bào)告至少包含以下內(nèi)容：

（1）驗(yàn)證目的。

（2）驗(yàn)證樣品的規(guī)格型號(hào)及選擇依據(jù)。

（3）驗(yàn)證樣本數(shù)量及其確定依據(jù)。

（4）驗(yàn)證項(xiàng)目及其接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法。

（5）驗(yàn)證結(jié)果及數(shù)據(jù)分析。

（6）偏差分析（如有）。

（7）驗(yàn)證結(jié)論。

2. 生物相容性評(píng)價(jià)研究

該產(chǎn)品宜參考GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)開展生物學(xué)評(píng)價(jià)，必要時(shí)開展生物學(xué)試驗(yàn)，其中藥物涂層部分對(duì)機(jī)體的影響一般大于30天，因此，帶有藥物涂層的球囊宜參考持久性血液接觸的植入器械（>30天）進(jìn)行評(píng)價(jià)，無藥物涂層的基礎(chǔ)導(dǎo)管或除藥物涂層球囊以外的管體部分宜考慮按照與循環(huán)血液接觸時(shí)間有限（<24小時(shí)）的外部接入器械進(jìn)行評(píng)價(jià)，宜重點(diǎn)關(guān)注藥物涂層相關(guān)長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行生物相容性評(píng)估，如需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)的，部分項(xiàng)目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動(dòng)物試驗(yàn)中結(jié)合局部給藥的毒理學(xué)數(shù)據(jù)合并評(píng)估；也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以豁免某些生物相容性試驗(yàn)（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）。

對(duì)于產(chǎn)品所含藥物可能影響生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的，申請(qǐng)人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。

當(dāng)產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于其他用途的藥品時(shí)，申請(qǐng)人可結(jié)合藥品安全性資料評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會(huì)使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。

如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品劑量范圍，則可能還需要進(jìn)行附加的安全性研究。

可能需開展其他必要的試驗(yàn)以評(píng)估藥物自身特殊的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)），如局部毒性評(píng)估、致突變風(fēng)險(xiǎn)或其他毒理學(xué)試驗(yàn)。不需額外開展試驗(yàn)的，需說明理由。對(duì)應(yīng)用于神經(jīng)血管系統(tǒng)的產(chǎn)品，還需進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)毒性評(píng)估。

3.生物安全性研究

對(duì)于含有同種異體材料、動(dòng)物源性材料（例如蟲膠）或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)參考《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》提供相應(yīng)生物安全性研究資料。

4.滅菌工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的無菌保證水平（SAL）需達(dá)到10^-6。若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并提供研究資料。

需要注意的是，應(yīng)評(píng)價(jià)滅菌工藝對(duì)藥物涂層的影響，滅菌后藥物涂層應(yīng)滿足預(yù)期設(shè)計(jì)要求。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

適當(dāng)時(shí)，申請(qǐng)人可參考《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料，對(duì)于藥物相關(guān)的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如對(duì)放置條件的選擇等。

6.臨床前動(dòng)物試驗(yàn)

可依據(jù)《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》決策是否需開展動(dòng)物試驗(yàn)研究。開展動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)宜符合《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中的相關(guān)建議。

對(duì)于藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，在藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質(zhì)、藥物配比的選擇、產(chǎn)品安全性研究以及所含藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，可考慮進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

藥物涂層球囊的藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質(zhì)、藥物配比如已有相關(guān)文獻(xiàn)信息、數(shù)據(jù)庫(kù)信息等資料支持的，參考動(dòng)物試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行論證性分析；如為全新設(shè)計(jì)的，應(yīng)充分評(píng)估新設(shè)計(jì)引入的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)通過動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。

藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的安全性研究應(yīng)充分評(píng)估、確認(rèn)治療靶血管部位的藥物輸送、組織反應(yīng)及安全性。主要觀察指標(biāo)為器械的操作性能、輸送性能（輸送到目標(biāo)治療部位的成功率等）、藥物輸送性能（如藥物球囊擴(kuò)張前的藥物損失率）、臨床安全性能（如死亡、動(dòng)脈穿孔、急性血栓形成、嚴(yán)重限流夾層等嚴(yán)重的操作/器械相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率）、血管造影性能、血管治療部位/下游非靶組織的組織形態(tài)學(xué)分析、組織病理學(xué)分析等。試驗(yàn)周期應(yīng)觀察到靶血管部位組織的藥物濃度低于定量限，機(jī)體對(duì)藥物的應(yīng)答反應(yīng)基本達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)、治療部位的組織修復(fù)完成。

為評(píng)估藥物的治療劑量與中毒劑量的范圍，充分保證動(dòng)物試驗(yàn)的藥物安全性結(jié)果能外推到各種臨床條件下的安全使用，通常還建議進(jìn)行安全邊際（Safety Margin）劑量研究，安全邊際劑量常采用數(shù)倍于藥物涂層球囊的治療劑量，一般推薦選擇3-5倍于治療劑量。安全邊際劑量研究可單獨(dú)進(jìn)行，也可以在安全性研究或藥代動(dòng)力學(xué)研究中合并進(jìn)行。

同時(shí)，還宜對(duì)藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（終產(chǎn)品）中的藥物開展藥代動(dòng)力學(xué)研究。雖然通常藥械組合醫(yī)療器械中的血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單獨(dú)作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥品的血藥濃度，宜特別關(guān)注局部組織藥物濃度變化情況。一般建議選取多個(gè)時(shí)間觀察點(diǎn)，測(cè)量血漿、治療部位血管組織、下游肌肉/組織的藥物濃度，以動(dòng)態(tài)觀察上述部位藥物濃度的出現(xiàn)、達(dá)到峰值水平、低于定量限的變化趨勢(shì)。體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究需考慮多個(gè)藥物涂層球囊重疊使用的情形，宜評(píng)估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動(dòng)力學(xué)，如未考慮重疊使用的，應(yīng)在說明書中警示不能重疊使用。

（四） 臨床評(píng)價(jià)資料

宜按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)文件要求提交臨床評(píng)價(jià)資料。注冊(cè)申請(qǐng)人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素，若開展臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。注冊(cè)申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

（五） 產(chǎn)品說明書與標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書中應(yīng)明確所含藥物，并增加藥物過敏等風(fēng)險(xiǎn)提示。如產(chǎn)品進(jìn)行了磁導(dǎo)航環(huán)境下的安全有效性研究，應(yīng)在說明書中明確與研究資料相一致的相關(guān)信息；否則，需注明不能用于磁導(dǎo)航技術(shù)。

 

三、參考資料

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國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第3號(hào)[Z].

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具體性能驗(yàn)證項(xiàng)目

 

序號(hào)	建議開展的性能研究項(xiàng)目		是否建議列入產(chǎn)品技術(shù)要求	備注
1	外觀/外表面		是	/
2	尺寸	導(dǎo)管外徑	是	1.如果導(dǎo)管各段直徑不同，建議逐段分別進(jìn)行研究。
				2.如果導(dǎo)管截面非圓形，建議對(duì)最大外徑進(jìn)行研究。
		導(dǎo)管有效長(zhǎng)度	是	/
		標(biāo)稱壓力下的球囊長(zhǎng)度	是	/
		標(biāo)稱壓力下的球囊直徑	是	/
		導(dǎo)管置入深度標(biāo)記位置（如適用）	/	/
		導(dǎo)絲交換口位置	/	適用于Rx型球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。
		球囊輪廓直徑（折疊狀態(tài)）	/	/
3	與導(dǎo)絲的兼容性		是	/
4	與導(dǎo)引導(dǎo)管/導(dǎo)引鞘的		是	/
	兼容性
5	耐腐蝕性（如適用）		是	/
6	射線可探測(cè)性		/	/
7	座		是	/
8	水合性		/	/
9	無泄漏		是	/
10	峰值拉力	導(dǎo)管各段及導(dǎo)管與座連接處的峰值拉力	是	雖然YY0285.1標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于0.55mm以下產(chǎn)品未要求，但不意味著性能研究中不評(píng)估該風(fēng)險(xiǎn)。
		尖端抗拉性	/
11	末端頭端.		是	/
12	球囊再折疊形態(tài)		/	/
13	扭轉(zhuǎn)結(jié)合強(qiáng)度（如適用）		/	/
14	球囊疲勞；充起時(shí)無泄漏或損壞		是	/
15	球囊直徑與充盈壓力的關(guān)系		是	/
16	球囊額定爆破壓		是	/
17	球囊卸壓時(shí)間		是	/
18	流量（如適用）		/	/
19	模擬使用		/	在能模擬預(yù)期使用條件的模型中，評(píng)價(jià)球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的如下性能：推送性能、追蹤性能、扭轉(zhuǎn)性能（如適用）、球囊擴(kuò)張性能、回撤性能、抗彎折性能等。
20	藥物涂層部分	藥物的鑒別	/	/
		藥物的純度	/	/
		載藥量	是	應(yīng)包括藥物含量測(cè)定和藥物含量一致性測(cè)試。其中藥物含量測(cè)定納入產(chǎn)品技術(shù)要求，藥物含量一致性測(cè)試作為研究性資料提交。
		藥物降解產(chǎn)物/雜質(zhì)類型及含量	/	/
		藥物體外釋放研究	是	可選擇合適的靶血管模型（可不需模擬輸送過程），在體外將球囊充盈至指定壓力保持預(yù)期時(shí)間并卸壓后，測(cè)試血管模型系統(tǒng)中的藥物含量和/或球囊上剩余的藥量。也可在模擬體液的溫度下，選擇合適介質(zhì)在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估藥物釋放情況。但上述兩種方法均需結(jié)合藥物體內(nèi)釋放相關(guān)研究信息判斷體外釋放研究方法的合理性。
		溶劑殘留	是	/
		可降解載藥基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）	/	對(duì)于預(yù)期具有可降解性的載藥基質(zhì)，應(yīng)描述和評(píng)價(jià)其降解行為（如崩釋、分解和/或溶解的機(jī)理），包括中間體和最終降解產(chǎn)物。
		藥物劑量密度選擇	/	評(píng)價(jià)藥物劑量選擇的合理性，如需控制藥物釋放的，還需提供處方信息如比例以及處方篩選依據(jù)。當(dāng)參考前代產(chǎn)品或同類產(chǎn)品選擇含量/劑量，需評(píng)估產(chǎn)品設(shè)計(jì)差異的影響，如釋放速率不同。
		載藥基質(zhì)的選擇	/	評(píng)價(jià)載藥基質(zhì)選擇的合理性。
		（如適用）
		藥械結(jié)合相互作用	/	評(píng)價(jià)藥物、載藥基質(zhì)（如有）與器械三者間的相互作用。
		藥物涂層完整性	/	/
		藥物涂層厚度	/	/
		藥物涂層均勻性	/	/
		與術(shù)中液體的相容性（如適用）	/	如暴露與類似造影劑或生理鹽水等術(shù)中液體時(shí)，應(yīng)評(píng)價(jià)產(chǎn)品與術(shù)中液體的相容性。
		MRI兼容性（如適用）	/	如采用磁導(dǎo)航等技術(shù)時(shí)，應(yīng)考慮熱效應(yīng)對(duì)組織損失和/或藥物有效成分、基質(zhì)降解的影響。
		藥物涂層牢固度	/	測(cè)試產(chǎn)品在通過導(dǎo)引導(dǎo)管/導(dǎo)引鞘插入、模擬解剖輸送（不包括球囊擴(kuò)張、卸壓、撤回過程）后的藥物含量，以評(píng)估藥物涂層的牢固性。
		剩余藥量（如適用）	/	測(cè)量模擬使用（包括插入、輸送、擴(kuò)張、撤回整個(gè)過程）后殘留在球囊表面的藥物量。
21	微粒表征		/	應(yīng)根據(jù)合適的尺寸范圍（如≥10μm、≥25μm、≥50μm等）對(duì)微粒進(jìn)行計(jì)數(shù)及分類，并建議對(duì)微粒進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)表征和結(jié)晶度表征。
22	化學(xué)性能	化學(xué)物質(zhì)殘留量	/	針對(duì)終產(chǎn)品中可能存在的有害化學(xué)物質(zhì)，如生產(chǎn)工藝中引入的添加劑、材料單體等預(yù)期對(duì)人體有嚴(yán)重危害（如有致癌性、遺傳毒性等）而需在終產(chǎn)品中嚴(yán)格控制的化學(xué)物質(zhì)。
		（如適用）
		重金屬	是	注意單獨(dú)制定鎘含量。
		pH	是	若藥物涂層材料導(dǎo)致某項(xiàng)化學(xué)性能結(jié)果異常時(shí)，建議對(duì)無藥物涂層產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，確認(rèn)其化學(xué)性能是否可接受，同時(shí)結(jié)合藥物涂層材料的臨床應(yīng)用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評(píng)價(jià)。若藥物涂層可安全用于人體，且無藥物涂層產(chǎn)品化學(xué)性能結(jié)果正常，可不在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定該項(xiàng)化學(xué)性能。
		蒸發(fā)殘?jiān)?/span>	是
		還原物質(zhì)	是
		紫外吸光度	是
23	環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）		是	/
24	2-氯乙醇（如適用）		/	/
25	無菌		是	/
26	細(xì)菌內(nèi)毒素		是	/
27	與產(chǎn)品配套提供的附件性能（如有）		是	/

 

 

微粒表征宜考慮的相關(guān)因素

 

1.      表征模擬過程	微粒表征應(yīng)考慮產(chǎn)品通過血管模型插入、輸送、擴(kuò)張、卸壓和撤回過程中從產(chǎn)品及附件中釋放的預(yù)先指定尺寸范圍內(nèi)的微粒數(shù)量。
2.      微?？赡軄碓?/span>	微粒來源可能包括球囊藥物涂層、球囊導(dǎo)管系統(tǒng)、產(chǎn)品其他涂層、手術(shù)過程中使用的輔助設(shè)備和微量環(huán)境污染物。
3.      化學(xué)表征樣品	建議選擇代表性微粒樣品進(jìn)行化學(xué)表征，以確定微粒材料的化學(xué)特性和可能來源。
4.      測(cè)試系統(tǒng)及測(cè)試方法學(xué)驗(yàn)證	建議對(duì)測(cè)試系統(tǒng)（包括血管模型、模擬血管（如適用）和微粒收集燒杯（如適用））進(jìn)行適當(dāng)?shù)募訕?biāo)回收研究。
	其中血管模型是模擬或復(fù)制臨床相關(guān)并具有足夠挑戰(zhàn)性的解剖脈管系統(tǒng)的幾何模型，產(chǎn)品擴(kuò)張前需通過此預(yù)期解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行輸送。血管模型內(nèi)應(yīng)有用于球囊擴(kuò)張的擴(kuò)張位點(diǎn)或連接到模型的模擬血管。
	模擬血管是指模擬在復(fù)制預(yù)期臨床擴(kuò)張部位的幾何特性、機(jī)械特性和/或化學(xué)特性的脈管系統(tǒng)。
	宜使用代表待研究尺寸的微粒標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行加標(biāo)回收率研究。建議回收微粒在≥10μm和≥25μm尺寸范圍內(nèi)滿足≥90% 回收率。量化的最大微粒尺寸應(yīng)基于回收率≥75%的尺寸。建議最大尺寸至少為50μm。
5.      模型選擇	根據(jù)實(shí)際臨床應(yīng)用場(chǎng)景選擇合適的解剖模型進(jìn)行產(chǎn)品的模擬使用（包括輸送、擴(kuò)張等），并提供相關(guān)選擇依據(jù)。針對(duì)冠脈產(chǎn)品，產(chǎn)品模型可參考ASTM F2394-X中2.4的模型。
	在模擬產(chǎn)品輸送過程時(shí)，血管模型應(yīng)能模擬具有足夠挑戰(zhàn)性、曲折的解剖路徑幾何形狀，并宜結(jié)合臨床使用選擇合適的血管通路。不同的預(yù)期擴(kuò)張部位（如頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、或股動(dòng)脈）或不同的穿刺部位（如股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈）宜考慮不同幾何形狀的血管模型或結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)分析選擇代表臨床最苛刻條件的血管模型；還宜考慮血管通路的成角問題。
	在模擬產(chǎn)品擴(kuò)張使用時(shí)，也宜選擇合理的血管模型或模擬血管，合理地代表藥物涂層球囊預(yù)期的臨床擴(kuò)張部位。
6.      血管模型關(guān)鍵特征考慮	模擬產(chǎn)品輸送時(shí)，選擇適當(dāng)血管模型宜考慮的關(guān)鍵特征包括：管腔直徑、彎曲半徑、彎曲反轉(zhuǎn)、剛性、系統(tǒng)清潔能力、微?；厥漳芰Α⑴c產(chǎn)品直接接觸的血管模型內(nèi)壁材料的摩擦系數(shù)等。
	模擬產(chǎn)品擴(kuò)張時(shí)，選擇適當(dāng)血管模型或模擬血管宜考慮的關(guān)鍵特征包括：幾何形狀（如管腔內(nèi)徑、曲率半徑、錐度，如適用）、機(jī)械特性（如徑向順應(yīng)性、柔韌性、摩擦系數(shù)）、化學(xué)特性（如存在的潤(rùn)滑劑、其他制造助劑、材料與藥物涂層的相互作用）。
7.      測(cè)試溶劑及測(cè)試條件選擇	推薦使用符合藥典或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求的水作為溶劑，如果合理，也可以使用其它溶劑。
	在進(jìn)行模擬產(chǎn)品輸送時(shí)，推薦在37 ± 2°C 的水環(huán)境中通過血管模型進(jìn)行輸送。
	在進(jìn)行模擬產(chǎn)品擴(kuò)張時(shí)，應(yīng)在適當(dāng)大小的內(nèi)腔內(nèi)充盈至額定爆破壓力，以保證完全貼壁。還宜根據(jù)產(chǎn)品使用說明書選擇合理的球囊充起時(shí)間。如果說明書中允許藥物涂層球囊多次充起，則重復(fù)充起和卸壓至說明書中允許的最大次數(shù)。
8.      結(jié)果評(píng)價(jià)	需提供微粒尺寸和計(jì)數(shù)，推薦根據(jù)中國(guó)藥典相關(guān)方法計(jì)數(shù)，如采用其它方法，提供合理說明。
	對(duì)≥10μm的微粒，建議選擇代表性微粒進(jìn)行微?；瘜W(xué)表征和結(jié)晶度表征，可通過多種方法（如能量色散X 射線光譜、傅里葉變換紅外光譜、拉曼光譜、質(zhì)譜、差示掃描量熱法或衍射技術(shù)）中的一種進(jìn)行上述表征，也可通過兩種或多種方法的組合來充分表征結(jié)晶度。在進(jìn)行微粒表征，特別是結(jié)晶度表征時(shí)，可能需要混合多套樣品的微粒以滿足檢測(cè)方法最低樣品量的要求。
	微粒的化學(xué)鑒別和結(jié)晶度信息主要用于對(duì)微粒持久性、溶解性或其他可能與體內(nèi)安全性相關(guān)的動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行討論，若不適用需詳述相關(guān)理由。