目的：為制藥企業(yè)了解新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的新要求，做好潔凈室的改造工作提供參考。方法：在對比新、舊版GMP潔凈要求的基礎(chǔ)上，分析潔凈室改造的考慮要點，并提出建議。結(jié)果與結(jié)論：新版GMP在潔凈區(qū)級別、懸浮粒子測量、送風口風速、同一潔凈級別的相鄰房間的壓力差等方面與舊版有所不同。壓力差、送風量與回風量、氣流組織形式、送風口出風風速、換氣次數(shù)是潔凈室改造的考慮要點。為此，潔凈室改造要分改變風口數(shù)量和不改變風口數(shù)量2種情況進行設(shè)計。
新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）終于在大家的翹首期盼下于2011年3月1日開始實施，其主要沿用了歐盟GMP的框架，并且采用了很多歐盟GMP中的規(guī)定，這將對我國很多制藥企業(yè)造成很大的影響。新版GMP中對于潔凈室潔凈級別的重新劃分和定義，將使得制藥企業(yè)不得不思考，如何進行潔凈室的改造才能符合其要求，本文將就此問題進行探討。
1、新版GMP潔凈要求概述及與舊版的區(qū)別
1.1 新版GMP對潔凈區(qū)的劃分及要求
新版GMP將無菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)分4個級別[1]，具體如下：
A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36～0.54 m·s－1（指導(dǎo)值）。應(yīng)當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。
B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的操作步驟的潔凈區(qū)。
以上各級潔凈區(qū)的懸浮粒子最大允許數(shù)詳見表1。
表1 各級潔凈區(qū)懸浮粒子最大允許數(shù)
1.2 新舊版GMP對潔凈區(qū)要求的主要區(qū)別[2]
①新版GMP將潔凈區(qū)分為A、B、C、D 4 個級別，而1998 年版GMP是三十萬級、十萬級、萬級、百級4 個級別，并且新版的4 個級別要求更加嚴格，能夠更好地保證藥品的質(zhì)量。
②新版GMP對懸浮粒子的測量首次引入動態(tài)測量的標準。1998 年版GMP只是規(guī)定了一種狀態(tài)下的懸浮粒子要求，即企業(yè)通常執(zhí)行的靜態(tài)標準；而新版GMP要求不僅在靜態(tài)下測量的懸浮粒子達到相應(yīng)要求，更是要求在設(shè)備運轉(zhuǎn)額定動態(tài)下也能達到相應(yīng)的要求。
③新版GMP的A級潔凈區(qū)與1998 年版的百級潔凈區(qū)一樣，雖然都是屬于層流區(qū)域，但是高效過濾器送風口的風速要求卻完全不一樣。新版GMP規(guī)定的風速為0.36～0.54 m·s－1，但是在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)可以使用較低的風速；而2003 年版《藥品生產(chǎn)驗證指南》中推薦的風速為≥0.25 m·s－1。
④新版GMP規(guī)定同一潔凈級別的相鄰房間的壓力差不得小于10 Pa，潔凈室與潔凈走廊之間的壓力差不得小于10 Pa。相比1998年版GMP，同一潔凈級別的相鄰房間的壓力差增加了1倍，對于空調(diào)凈化系統(tǒng)和房間設(shè)計提出了更為嚴格的要求。
2、潔凈室改造的考慮要點
正是由于新版GMP對潔凈室更新更高的環(huán)境要求，很多制藥企業(yè)在規(guī)定的時間內(nèi)必須進行潔凈室的改造或者在新建潔凈室時考慮更多的因素來滿足新版GMP的要求。
2.1 壓力差、送風量與回風量
新版GMP將不同潔凈級別之間的相鄰房間的壓力差提高到了10 Pa，這將大大提高對空調(diào)凈化系統(tǒng)的運行能力的要求。高壓力差的規(guī)定就要增大新風量，增加空調(diào)凈化系統(tǒng)的負荷，縮短過濾器的壽命。
壓力差[3]是由送入新風量的大小來維持，也可以說壓力差是由送風量減去回風量來維持的，其建立的基本原理是送風量大于回風量、排風量、漏風量之和。其中，送風量、回風量以及排風量都是由空調(diào)凈化系統(tǒng)決定，而漏風量則是由房間的密封性決定的，所以良好的建筑設(shè)計是保證壓力差的基礎(chǔ)。
如上所說維持潔凈室壓力差的是風量，所以在實際潔凈室的設(shè)計和建造中不可能直接設(shè)計和控制壓力差，而是設(shè)計在一定的壓力差下的具體風量，因此應(yīng)該考慮如何進行風量的計算。潔凈室壓力差風量的計算方法一般有2 種[3]：換氣次數(shù)法和縫隙法，又因縫隙法既考慮潔凈室圍護結(jié)構(gòu)氣密性又考慮維持室內(nèi)壓力差控制值所需風量，因此比換氣次數(shù)法更合理、準確。
根據(jù)潔凈室維持的壓力差，為了維持該壓力差所需的風量可參考文獻[3]公式進行計算。
2.2 氣流組織形式
氣流組織形式是保證潔凈室潔凈級別的重要因素和關(guān)鍵的影響因素，一般潔凈室的氣流組織形式選擇是根據(jù)潔凈室的潔凈度而定的[4]。高潔凈級別，如A級的氣流組織形式一般都是單向?qū)恿?，而稍低級別的氣流組織形式幾乎都采用頂送側(cè)回，陳舊的頂送頂回的方式已經(jīng)不再采用了。
氣流組織形式在理論上是由GMP的要求決定的，但是在實際的設(shè)計和形成過程中主要是通過送風口和回風口的位置決定的。當然，房間中的設(shè)備和工作人員將會影響到氣流組織形式，所以在設(shè)計設(shè)備安裝位置時也要考慮到不影響氣流流形，并且盡量減少工人數(shù)量以及活動行為和范圍。
2.3 送風口出風風速
新版GMP對于A級潔凈區(qū)的風速進行了規(guī)定，但是對于其他級別潔凈區(qū)的風速卻沒有明確的要求，而出風口風速的大小影響著氣流的流通速度，進而影響單位時間的進風量，最終將影響潔凈室的送風量、壓力差等重要的參數(shù)。
由于不同潔凈室的潔凈級別和體積不同，所以對于風量和風速要求都不相同，但是由于幾乎所有的送風口的風速都是由總的空調(diào)系統(tǒng)的風機決定的，所以要通過調(diào)節(jié)風速來調(diào)節(jié)風量等參數(shù)是不可能實現(xiàn)的，必須通過增加和減少送風口和回風口的數(shù)量才能實現(xiàn)。
2.4 換氣次數(shù)
換氣次數(shù)[5]是指單位時間內(nèi)通入房間內(nèi)的空氣量相當于房間體積的倍數(shù)，單位為次/h。換氣次數(shù)是決定亂流潔凈室潔凈度水平的最重要參數(shù)。隨著換氣次數(shù)的增加，潔凈度級別也相應(yīng)增加。
對于各個級別的潔凈區(qū)換氣次數(shù)，要根據(jù)GMP規(guī)定的懸浮粒子濃度來計算，計算公式可參考有關(guān)文獻[6]。對于計算出來的換氣次數(shù)，如果其值小于10 次/h，那么換氣次數(shù)的取值是10 次/h；如果其值大于10 次/h，那么換氣次數(shù)就根據(jù)計算出來的實際值作為要求來設(shè)計潔凈室和安排送、回風口的數(shù)量以及位置[6]。
3、改造建議
由于最終的潔凈度是所有影響因素共同作用的結(jié)果，所以在新版GMP的要求下進行潔凈室的改造要綜合考慮上述提到的各種影響因素。筆者認為要增加換氣次數(shù)，回風口的回風量要增大或者回風的頻率也要提高，所以以下的討論都在此假設(shè)的前提條件下進行。
在潔凈室改造中應(yīng)該考慮的是在保持現(xiàn)有氣流組織形式的前提下，提高進風量、減少回風量，而要達到這樣的目的，最容易想到的是增加進風口、減少回風口。但是回風口減少有可能會提高潔凈室受到微生物污染的概率，并且風口數(shù)量的變化勢必會改變風口之間的相對位置，相對位置的改變又將改變氣流組織形式，進而有可能造成潔凈室的某些區(qū)域成為死角，潔凈風無法達到該區(qū)域，從而成為污染源。如此循環(huán)往復(fù)必將陷入死胡同，無法理清頭緒，所以筆者認為要借鑒自然科學研究的方法——單變量分析法，變化某個因素來考慮其對因變量的影響，從而得出相關(guān)的規(guī)律。鑒于此，筆者分如下2種情形進行討論：
（1）如果改變風口的數(shù)量如增加或者減少送風口或者回風口，就將引起上述的不利因素，那么就要考慮增加或者減少的風口對氣流組織形式不產(chǎn)生影響或者影響較小，如新增的送風口能夠與原有的風口共同向一個回風口送風，即在以回風口為中心的兩側(cè)設(shè)置送風口，以便在保留原有氣流組織形式的基礎(chǔ)上增加送風量。
（2）如果在不改變風口數(shù)量的前提下要增加風量以及換氣次數(shù)，就要考慮更改電機，提高電機的功率，在相同的時間里，使送入潔凈室的氣體體積增加。但是更換電機有最高上限的限制，只能達到設(shè)定的最大值就不能再改變了。在此方案下，由于風口的數(shù)量沒有變化，那么換氣次數(shù)就沒有改變或者改變不大，所以潔凈室的潔凈度無法達到現(xiàn)有4 種級別以及10 Pa壓力差的要求。
在改造或者新建潔凈室時，一定要先確定該潔凈室內(nèi)要安裝的設(shè)備形狀、尺寸、安裝位置以及人員操作所在位置等，因為這些因素都將影響氣流組織形式以及潔凈風最終到達的區(qū)域范圍。有些設(shè)備的形狀或者尺寸會對潔凈風形成“阻礙墻”，從而阻擋潔凈風充滿整個潔凈區(qū)域。而操作人員的頻繁走動會產(chǎn)生更多的污染微粒，并且操作人員的運動和操作所在的位置也會對氣流組織形式產(chǎn)生影響。
由于新版GMP對于潔凈室的潔凈度有了動態(tài)的概念，那就要求我們在考慮潔凈區(qū)硬件提升的同時，加強對軟件特別是對人員的要求，在潔凈室管理的軟件系統(tǒng)上要有所升級。因為如果沒有系統(tǒng)的軟件進行管理，再好的硬件也無法發(fā)揮其固有的性能。
綜上所述，潔凈室的任何一個改變都可能牽扯到其他若干個參數(shù)的改變，潔凈室的改造就像一個連鎖反應(yīng)，牽一發(fā)而動全身。所以在對潔凈室進行改造設(shè)計時一定要綜合考慮各種影響因素，通過精確的計算和周密的考慮，找到一個潔凈室改造的最佳平衡點。完成改造之后，再進行完整系統(tǒng)的人員培訓，從而達到新版GMP的潔凈室要求。
參考文獻
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