流變學(xué)是一門研究外力作用下物體形變的學(xué)科，此處“物體”可以是固體、液體和氣體，如果引入時間變量，那么“萬物皆可流”。在流變學(xué)中，表征物體流動的參數(shù)為黏度，表征物體形變的參數(shù)為模量，影響物體流變學(xué)參數(shù)的因素有溫度、壓力、剪切速率、時間、電場和磁場。在藥學(xué)領(lǐng)域，流變學(xué)的應(yīng)用主要集中于注射劑、糖漿劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑和透皮貼劑。
2020年5月14日，CDE發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的公告》，明確已上市的化學(xué)藥品注射劑仿制藥，需開展包括黏度在內(nèi)的質(zhì)量一致性評價。2020年12月23日，CDE發(fā)布《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，提出需要考察透皮貼劑的黏彈性能，如彈性模量G'，黏性模量G"，蠕變?nèi)崃縅等，并應(yīng)重視對貼劑冷流效應(yīng)的流變學(xué)研究。
2021年3月CDE發(fā)布《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確應(yīng)對仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動曲線，屈服應(yīng)力和蠕變試驗、線性粘彈性響應(yīng)）進行對比研究。指導(dǎo)原則中涉及到的流變學(xué)特征的評估過程需要借助流變儀的幫助，其中流變儀對藥品黏度的測定收錄于2020年版《中國藥典四部》通則0633第三法中。接下來將以半固體制劑為例，介紹流變儀在處方工藝開發(fā)過程中的應(yīng)用。
1、流動曲線
半固體制劑一般屬于剪切變稀的非牛頓流體。利用流變儀可以得到樣品剪切速率由低到高的流動曲線，來模擬半固體制劑從靜置，到管內(nèi)擠出，再到涂抹使用的情況。低剪切（≤0.01s-1）用于評估分散體系沉降行為；中剪切（1~100s-1）用于評估品在運輸、搖晃、攪拌過程中的穩(wěn)定性；高剪切（>1000s-1）用于評估快速涂抹過程中的易用性。最理想的狀況是靜置階段半固體制劑黏度大，泵送過程中黏度適中，涂抹過程中黏度變小。不同處方工藝制備的半固體制劑，由于藥物的分散狀態(tài)，液滴粒徑大小，基質(zhì)組成不同，黏度存在差異。黏度不同將影響藥物在基質(zhì)中的擴散行為，最終造成產(chǎn)品的皮膚藥動學(xué)行為存在差異。
2、黏度溫度曲線
半固體制劑的黏度除了受剪切力影響，也受環(huán)境溫度影響。通過流變儀可給出半固體制劑黏度溫度虛線，預(yù)測半固體制劑在不同溫度下儲存的穩(wěn)定性。
3、屈服應(yīng)力
屈服應(yīng)力可通過應(yīng)力-應(yīng)變曲線測得，代表樣品流動需要的最小剪切力。屈服應(yīng)力反應(yīng)制劑內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)及微粒間相互作用。屈服力越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于體系穩(wěn)定，是評估半固體制劑體系物理學(xué)穩(wěn)定性的重要參數(shù)。但屈服應(yīng)力過大也會導(dǎo)致藥品擠出或傾倒困難，使用便利性降低。確定目標產(chǎn)品屈服應(yīng)力，是半固體制劑處方工藝開發(fā)過程中需考慮的問題之一。
4、線性黏彈性
半固體制劑黏彈性特征說明半固體兼具液體和固體的性質(zhì)。一般來說，藥物有效成分的含量、分散狀態(tài)、液滴粒徑大小與分布會對樣品的彈性模量造成直接影響。了解不同工藝或配方對產(chǎn)品黏彈性模量的影響差異，就能為產(chǎn)品質(zhì)控或配方研發(fā)提供方向。通過流變儀的震蕩掃描可獲得彈性模量G'用于評估制劑通過彈性儲存能量的能力，黏性模量G"用于評估制劑通過熱耗散能量的能力，并計算損耗因子Tanδ（G"/G'）用于評估制劑粘性和彈性行為的相對重要性，計算復(fù)數(shù)模量G*（G'+ G"）用于評估制劑抵抗變形的能力。當G'等于G"時，所對應(yīng)的剪切力值，表示乳膏內(nèi)部結(jié)構(gòu)承受外部應(yīng)力的能力。Tanδ越小及G*越大表明半固體制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定，但是彈性模量G'過大，Tanδ過小會導(dǎo)致基質(zhì)潤濕能力下降，初粘性降低，半固體制劑在皮膚上的鋪展能力降低。
5、蠕變與恢復(fù)
蠕變恢復(fù)的測試原理為施加固定的剪切力持續(xù)一段時間，使樣品產(chǎn)生形變；之后撤去剪切力，樣品由于彈性的存在，形變會有一定程度的恢復(fù)；而黏性的存在又使形變不能完全恢復(fù)。施加的力一般需在線性黏彈區(qū)內(nèi)，蠕變時間要使樣品達到穩(wěn)態(tài)。蠕變恢復(fù)可表征樣品的流動性與黏彈性。通過流變儀可獲得評估半固體制劑形變能力的參數(shù)J，即柔量。柔量可評估制劑內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)不被破壞的前提下，制劑所能達到的最大形變量，是評估制劑彈性行為的重要參數(shù)，在貼劑的處方工藝中應(yīng)用更多一些，常用于評估貼劑的冷流現(xiàn)象。
6、觸變性
觸變性是一種可逆的溶膠現(xiàn)象，普遍存在于高分子懸浮液中，代表流體粘度對時間的依賴性。流變儀可測定半固體制劑的觸變環(huán)，觸變環(huán)面積越大，說明制劑需要更久的時間回復(fù)初始黏度及微觀結(jié)構(gòu)，進而表明制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)更細碎也更易碎，為制劑的處方工藝篩選指明方向。
基于對流變學(xué)的理解，通過工藝控制得到具備合適流變特性的制劑在藥學(xué)開發(fā)過程中意義重大。
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