摘 要：如今脂肪乳注射劑的應(yīng)用日益廣泛，鑒于此，在熟悉基礎(chǔ)工藝的基礎(chǔ)上，探討了脂肪乳注射劑工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中乳化工藝、均質(zhì)工藝等工藝路線，討論了工程設(shè)計(jì)中需注意的事項(xiàng)，為脂肪乳注射劑生產(chǎn)工藝的優(yōu)化及工程設(shè)計(jì)提供了參考。
引言
脂肪乳劑是近年發(fā)展較快的藥物新劑型，具有很高的臨床和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，按照臨床用途分為營(yíng)養(yǎng)型脂肪乳和載藥型脂肪乳，是以植物油、磷脂乳化劑、等滲劑和注射用水等制成的穩(wěn)定的水包油型乳劑。脂肪乳的粒徑小且分布均勻，穩(wěn)定性好，具有一定的靶向性[1]，已成為提高藥物療效的重要制劑研究方向，被大量應(yīng)用于靜脈注射[2]。
脂肪乳的劑型主要有水針和大容量注射劑兩種，《中國(guó)藥典》2010版規(guī)定，乳狀液型注射液應(yīng)穩(wěn)定，不得有相分離，不得用于椎管注射，靜脈用注射液中乳滴粒度90%應(yīng)在1 μm以下，不得有大于5 μm的乳滴；《美國(guó)藥典》規(guī)定，乳滴粒徑大于5 μm的比例不超過(guò)0.05%。根據(jù)產(chǎn)品特性來(lái)看，常規(guī)的脂肪乳劑不能通過(guò)除菌過(guò)濾來(lái)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的無(wú)菌，在生產(chǎn)過(guò)程中的微生物控制比較關(guān)鍵。
脂肪乳的經(jīng)典處方已經(jīng)公開(kāi)，但實(shí)踐證明，按照公開(kāi)的處方，僅通過(guò)工藝方面的優(yōu)化，難以得到穩(wěn)定的脂肪乳劑，普遍還存在一些問(wèn)題，如物理穩(wěn)定性差、易產(chǎn)生聚集及絮凝等現(xiàn)象。隨著對(duì)脂肪乳注射劑研究的不斷深入以及輔料和制劑設(shè)備的不斷發(fā)展，未來(lái)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注工程設(shè)計(jì)中的相關(guān)細(xì)節(jié)，完善脂肪乳生產(chǎn)工藝。
1、 脂肪乳注射劑生產(chǎn)工藝路線探討
1.1 典型脂肪乳注射劑生產(chǎn)工藝路線
如圖1所示，脂肪乳注射劑配制系統(tǒng)應(yīng)由水相罐、油相罐、初乳罐、周轉(zhuǎn)罐、成品罐、過(guò)濾器、管道及乳化系統(tǒng)、均質(zhì)機(jī)、換熱器等主要設(shè)備組成。按照工藝流程可以分為初乳準(zhǔn)備、均質(zhì)工藝和灌裝工序。
乳化工藝：水相和油相按照一定比例進(jìn)入管線式乳化機(jī)進(jìn)行乳化，管線式乳化機(jī)出料至乳化罐，同時(shí)乳化罐可配備罐內(nèi)高剪切設(shè)備，進(jìn)行進(jìn)一步的乳化操作，初乳罐的物料可以通過(guò)管線回到乳化機(jī)的進(jìn)口，實(shí)現(xiàn)物料的多次乳化，乳化次數(shù)根據(jù)產(chǎn)品特性和取樣結(jié)果確定。
均質(zhì)工藝：樣品經(jīng)取樣檢測(cè)確認(rèn)乳化合格后，初乳罐內(nèi)的初乳液通過(guò)管線進(jìn)入高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)操作，均質(zhì)機(jī)出口管線可以去到兩個(gè)不同的周轉(zhuǎn)罐，初次均質(zhì)的物料通過(guò)均質(zhì)機(jī)進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐1，然后通過(guò)周轉(zhuǎn)罐罐底的管路再回到均質(zhì)機(jī)的進(jìn)口進(jìn)行第二遍均質(zhì)，二次均質(zhì)的物料進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐2，待周轉(zhuǎn)罐1的物料全部進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐2時(shí)，即完成兩遍的均質(zhì)。周轉(zhuǎn)罐2罐底的管路也可以回到均質(zhì)機(jī)的進(jìn)口進(jìn)行第三遍均質(zhì)，均質(zhì)液進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐1，通過(guò)兩個(gè)周轉(zhuǎn)罐的循環(huán)，可實(shí)現(xiàn)物料的多次均質(zhì)，均質(zhì)次數(shù)跟產(chǎn)品特性及生產(chǎn)設(shè)備性能有關(guān)，均質(zhì)完成后進(jìn)入成品罐，灌裝待用。
1.2 乳化工藝設(shè)計(jì)
水相和油相按照一定的比例進(jìn)入管線式乳化機(jī)(或初乳罐)，通過(guò)合理設(shè)計(jì)保證溶解在油相中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和藥物能夠最大程度得到利用，盡可能減少油相罐及管道中油的殘留，并做到乳化產(chǎn)品粒徑分布盡量窄，為下一環(huán)節(jié)均質(zhì)操作創(chuàng)造良好的條件。儲(chǔ)罐的選型、油相和水相按照特定比例進(jìn)料的設(shè)計(jì)、管線式乳化機(jī)及油相罐高剪切設(shè)備的選型、油相和水相乳化方式的設(shè)計(jì)、乳化循環(huán)方式的選擇等均為乳化階段的關(guān)鍵技術(shù)。
乳化工藝流程如下：油相和水相準(zhǔn)備完成及各輔助條件具備后，水相罐底閥、管路閥打開(kāi)，水相蠕動(dòng)泵(或氣動(dòng)比例調(diào)節(jié)閥)啟動(dòng)，排氣，管線式剪切機(jī)啟動(dòng)，水相經(jīng)管線式剪切機(jī)進(jìn)入初乳罐。運(yùn)行× s后，油相罐底閥、管路閥打開(kāi)，蠕動(dòng)泵啟動(dòng)，調(diào)整水相蠕動(dòng)泵(或氣動(dòng)比例調(diào)節(jié)閥)、油相蠕動(dòng)泵，使水相+油相流速與 管線式剪切機(jī)流速匹配，乳化開(kāi)始?？刂迫榛俣?，油相略快于水相，油相加完后，油相蠕動(dòng)泵停止工作，相關(guān)閥門(mén)關(guān)閉。待水相加完后，初乳罐底閥、管路閥打開(kāi)，同時(shí)水相罐底閥、管路閥、水相蠕動(dòng)泵(或氣動(dòng)比例調(diào)節(jié)閥)關(guān) 閉。物料在初乳罐內(nèi)通過(guò)管線式剪切機(jī)自循環(huán)，× min后，管線式剪切機(jī)關(guān)閉，初乳罐底閥、管路閥關(guān)閉。
1.3 均質(zhì)工藝設(shè)計(jì)
均質(zhì)階段，經(jīng)取樣檢測(cè)合格的初乳液通過(guò)高壓均質(zhì)機(jī)循環(huán)均質(zhì)，得到粒徑分布均一性好的脂肪乳注射劑產(chǎn)品。合理的均質(zhì)循環(huán)工藝設(shè)計(jì)、高壓均質(zhì)機(jī)的選擇及必要的保護(hù)措施、過(guò)濾器的選擇、避免破乳產(chǎn)生的措施、較少不同均質(zhì)次數(shù)產(chǎn)品的混合、豐富的相關(guān)產(chǎn)品的調(diào)試經(jīng)驗(yàn)等為均質(zhì)過(guò)程的關(guān)鍵技術(shù)。
均質(zhì)工藝流程如下：假定物料在初乳罐內(nèi)，初乳罐底閥、管路閥打開(kāi)，均質(zhì)泵啟動(dòng)，排氣，× min后均質(zhì)泵運(yùn)行平穩(wěn)，均質(zhì)機(jī)啟動(dòng)，運(yùn)行平穩(wěn)后，手動(dòng)升均質(zhì)機(jī)壓力至××× bar。升壓完成后開(kāi)始第一次低壓均質(zhì)，閥門(mén)切換，物料由初乳罐經(jīng)均質(zhì)機(jī)進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐1。第一次均質(zhì)完成后，閥門(mén)切換，物料在周轉(zhuǎn)罐1經(jīng)均質(zhì)機(jī)自循環(huán)，二次升均質(zhì)機(jī)壓力至××× bar。升壓完成后，閥門(mén)切換，物料由周轉(zhuǎn)罐1底流出進(jìn)入均質(zhì)機(jī)均質(zhì)后進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐2。周轉(zhuǎn)罐1即將均質(zhì)完、剩余物料為× kg時(shí)，閥門(mén)切換，剩余物料在周轉(zhuǎn)罐1經(jīng)均質(zhì)機(jī)自循環(huán)。× min后，閥門(mén)切換，物料由周轉(zhuǎn)罐2底流出進(jìn)入均質(zhì)機(jī)均質(zhì)后進(jìn)入周轉(zhuǎn)罐1。如此類(lèi)推，物料在周轉(zhuǎn)罐1和周轉(zhuǎn)罐2完成×次高壓均質(zhì)。假定高壓均質(zhì)完成后物料在周轉(zhuǎn)罐2內(nèi)，物料經(jīng)均質(zhì)機(jī)在周轉(zhuǎn)罐2內(nèi)循環(huán)，手動(dòng)降低壓力至××× bar。降壓完成后，閥門(mén)切換，物料由周轉(zhuǎn)罐2底流出進(jìn)入均質(zhì)機(jī)均質(zhì)后進(jìn)入成品罐。物料即將均質(zhì)完、剩余物料為× kg時(shí)，閥門(mén)切換，剩余物料在周轉(zhuǎn)罐2內(nèi)自循環(huán)，手動(dòng)降低均質(zhì)機(jī)壓力至零，停運(yùn)均質(zhì)機(jī)，停運(yùn)均質(zhì)泵，關(guān)閉閥門(mén)，均質(zhì)完成。
2、 脂肪乳注射劑工程設(shè)計(jì)要點(diǎn)探討
生產(chǎn)工藝的工程設(shè)計(jì)，關(guān)鍵設(shè)備、儀器儀表等的選型，正確的安裝方式，豐富的調(diào)試經(jīng)驗(yàn)等細(xì)節(jié)問(wèn)題均能決定脂肪乳產(chǎn)品生產(chǎn)的成敗。
2.1 主要設(shè)備選型及注意事項(xiàng)
2.1.1 管線式乳化機(jī)
管線式乳化機(jī)主要結(jié)構(gòu)是定子和轉(zhuǎn)子系統(tǒng)，將一個(gè)相或多個(gè)相高效、快速、均勻地分布到另一個(gè)連續(xù)相中，轉(zhuǎn)子高速旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生的高切線速度和高頻機(jī)械效應(yīng)帶來(lái)的強(qiáng)勁動(dòng)能，使物料在定、轉(zhuǎn)子狹窄的間隙中受到強(qiáng)烈的機(jī)械及液力剪切、離心擠壓、液層摩擦、撞擊撕裂和湍流等綜合作用，從而使不相溶的固相、液相等瞬間均勻精細(xì)地分散乳化，經(jīng)過(guò)高頻的循環(huán)往復(fù)，最終得到相對(duì)穩(wěn)定的較高品質(zhì)產(chǎn)品。物料從進(jìn)料口進(jìn)入，經(jīng)高速剪切后，從出料口出來(lái)，可以連續(xù)操作，也可用于循環(huán)往復(fù)式工藝過(guò)程，與不銹鋼管路連接時(shí)建議采用衛(wèi)生級(jí)軟管，具有柔性，便于對(duì)位，可減少系統(tǒng)振動(dòng)的影響。
可根據(jù)不同的工藝要求配置多級(jí)定轉(zhuǎn)子組合和復(fù)合式結(jié)構(gòu)。通常選擇三級(jí)定轉(zhuǎn)子結(jié)構(gòu)，由于工作腔體內(nèi)三組分散頭(定子+轉(zhuǎn)子)同時(shí)工作，乳液經(jīng)過(guò)高剪切后，液滴更細(xì)膩，粒徑分布更窄，因而生成的混合液穩(wěn)定性更好。三組分散頭均易于更換，適合不同的工藝應(yīng)用。設(shè)備選型時(shí)應(yīng)符合在線清洗/在線滅菌清潔標(biāo)準(zhǔn)，適用于制藥工藝生產(chǎn)，宜有相同的線速度和剪切率，以便擴(kuò)大生產(chǎn)。
2.1.2 高壓均質(zhì)機(jī)
高壓均質(zhì)機(jī)：高壓均質(zhì)機(jī)以高壓往復(fù)泵為動(dòng)力傳遞及物料輸送機(jī)構(gòu)，將物料輸送至工作閥(一級(jí)均質(zhì)閥及二級(jí)乳化閥)部分。物料在通過(guò)工作閥的過(guò)程中，在高壓下產(chǎn)生強(qiáng)烈的剪切、撞擊和空穴作用，從而使液態(tài)物質(zhì)或以液體為載體的固體顆粒得到超微細(xì)化。
均質(zhì)機(jī)作為高壓設(shè)備，能夠?qū)⒆⑸溆盟械募t銹或離心泵機(jī)械密封損壞等產(chǎn)生的顆粒粉碎成極小的粉末分散到最終的產(chǎn)品中，即使通過(guò)最終的過(guò)濾及濕熱滅菌也不能去除，給最終產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)隱患。因而均質(zhì)機(jī)前需要安裝過(guò)濾器來(lái)攔截大顆粒，關(guān)于過(guò)濾器的選擇，可以根據(jù)產(chǎn)品特性選擇相應(yīng)的套筒式過(guò)濾器及濾芯，也可以選擇使用管道式過(guò)濾器。過(guò)濾器過(guò)濾精度需要根據(jù)脂肪乳產(chǎn)品的特性及均質(zhì)設(shè)備的要求進(jìn)行選擇，既要達(dá)到攔截顆粒的目的，又不能對(duì)脂肪乳的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。
均質(zhì)機(jī)進(jìn)出液管路建議安裝衛(wèi)生級(jí)軟管，均質(zhì)機(jī)生產(chǎn)過(guò)程中的振動(dòng)比較強(qiáng)烈，均質(zhì)機(jī)進(jìn)出液管路安裝軟管可以很好地解決設(shè)備聯(lián)動(dòng)振動(dòng)這個(gè)問(wèn)題，更好地保護(hù)設(shè)備。
均質(zhì)機(jī)設(shè)備對(duì)進(jìn)料壓力有一定需求，可根據(jù)均質(zhì)機(jī)廠商的要求設(shè)計(jì)均質(zhì)機(jī)的進(jìn)料壓力，通常采用壓空輸料或離心泵送料等方式實(shí)現(xiàn)。
此外，均質(zhì)機(jī)設(shè)備不建議做在線滅菌，高溫滅菌對(duì)密封部件會(huì)有一定損傷，故不銹鋼管路設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮滅菌管路跨接均質(zhì)機(jī)。
2.2 空氣置換方案的設(shè)計(jì)
脂肪乳產(chǎn)品屬于厭氧性產(chǎn)品，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的氧含量限值要求較高，系統(tǒng)運(yùn)行前罐內(nèi)及管道中都是充滿(mǎn)空氣的，使用前需要將系統(tǒng)內(nèi)的空氣盡可能地置換成氮?dú)?，罐?nèi)空氣置換方案主要有：
(1)設(shè)計(jì)兩個(gè)氣體濾器，氮?dú)鈴钠渲幸粋€(gè)濾器進(jìn)入罐中，真空接到另外一個(gè)濾器上，通過(guò)氮?dú)夂驼婵盏倪B續(xù)置換，快速實(shí)現(xiàn)氮?dú)庵脫Q儲(chǔ)罐中的空氣，氮?dú)庖髲膬?chǔ)罐底端通入，真空從罐頂接入，氮?dú)夂驼婵臻y門(mén)同時(shí)開(kāi)啟并與罐頂?shù)膲毫鞲衅髀?lián)動(dòng)控制儲(chǔ)罐壓力，可以快速實(shí)現(xiàn)氮?dú)鈱?duì)儲(chǔ)罐內(nèi)空氣的置換。
(2) 通過(guò)氮?dú)夂驼婵战惶娌僮髦脫Q儲(chǔ)罐中的空氣，氮?dú)夂驼婵站蓮墓揄敳拷尤?，并與儲(chǔ)罐的壓力傳感器聯(lián)動(dòng)，根據(jù)儲(chǔ)罐配備的壓力傳感器的數(shù)值切換真空和氮?dú)獾臍鈩?dòng)閥門(mén)，通過(guò) 預(yù)抽真空—充氮—再抽真空—再充氮實(shí)現(xiàn)氮?dú)鈱?duì)儲(chǔ)罐內(nèi)空氣的置換，此方案設(shè)計(jì)較為簡(jiǎn)潔，也能夠較快速地實(shí)現(xiàn)空氣置換。
(3)將配液罐預(yù)先灌滿(mǎn)注射用水，罐頂通入氮?dú)?，通過(guò)控制氮?dú)獾耐ㄈ胨俾屎退呐欧潘俾蕦?shí)現(xiàn)氮?dú)鈱?duì)儲(chǔ)罐中水的置換，使儲(chǔ)罐內(nèi)充滿(mǎn)氮?dú)猓嗽O(shè)計(jì)比較適用于體積較小的配液罐，操作相對(duì)比較復(fù)雜。
2.3 合理的空間布局
脂肪乳配液系統(tǒng)的工藝流程圖確認(rèn)以后，根據(jù)流程圖及配液間的空間大小合理進(jìn)行設(shè)備布局，能夠優(yōu)化空間分布，減少藥液殘留，利于清洗和滅菌操作；另外，三維圖對(duì)于脂肪乳配液線的安裝也有非常重要的指導(dǎo)作用，工程師可以根據(jù)平面圖和工藝流程圖結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際情況使用專(zhuān)業(yè)軟件繪制三維安裝圖，以便在安裝前及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，制訂相應(yīng)解決策略，優(yōu)化空間布局。
2.4 自控技術(shù)
全自動(dòng)脂肪乳配液系統(tǒng)對(duì)于自控來(lái)說(shuō)是一個(gè)比較大的挑戰(zhàn)，一個(gè)細(xì)節(jié)出問(wèn)題就可能會(huì)對(duì)整個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)產(chǎn)生比較大的影響。乳化循環(huán)和均質(zhì)循環(huán)切換的時(shí)間、系統(tǒng)中殘液的控制、油相的最大化利用、水相和油相的等比例進(jìn)料等都需要優(yōu)異的自控技術(shù)支持。采用Simatic-TOP連接方式，可以大大縮短整個(gè)柜體的布置時(shí)間，同時(shí)，人為原因的故障率更低。在檢修方面，DP通信類(lèi)電磁閥比普通電磁閥排故時(shí)間更短。Profibus-DP的電磁閥可使安裝時(shí)間大大縮短，且編程時(shí)其系統(tǒng)配置更簡(jiǎn)潔，故障率更低，系統(tǒng)更穩(wěn)定，針對(duì)藥廠來(lái)說(shuō)，能長(zhǎng)期確保生產(chǎn)穩(wěn)定進(jìn)行。
3、 結(jié)語(yǔ)
脂肪乳需要根據(jù)產(chǎn)品的特性，通過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索合適的生產(chǎn)工藝。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，如果開(kāi)發(fā)階段就獲得了充分的工藝知識(shí)，形成合理的設(shè)計(jì)理念，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)有可靠的理解，并建立適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕a(chǎn)品工藝流程始終在經(jīng)過(guò)驗(yàn)證能保證產(chǎn)品質(zhì)量的范圍內(nèi)運(yùn)行，批次失敗的可能性就變得非常低，從而可以保證產(chǎn)品質(zhì)量。
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