引言
植入醫(yī)療器械產(chǎn)品多面臨腐蝕、材料降解、涂層剝離、顆粒脫落等問題，致使金屬植入物的離子析出，從而導(dǎo)致人體過量攝入金屬離子，引發(fā)神經(jīng)損傷、癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高等后果。因此金屬植入醫(yī)療器械的離子釋放速率和釋放量是評(píng)價(jià)其臨床使用安全性的重要內(nèi)容。
基于器械原材料本身的性質(zhì)特點(diǎn)，開展模擬生理環(huán)境中發(fā)生的植入醫(yī)療器械產(chǎn)品金屬離子析出試驗(yàn)研究，通過建立金屬離子體外釋放模型，形成金屬離子釋放評(píng)價(jià)的體外試驗(yàn)方法，更好地保證增材制造植入物醫(yī)療器械產(chǎn)品的臨床使用安全性。
對(duì)增材制造技術(shù)醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行金屬離子析出試驗(yàn)研究，主要包含：毒理學(xué)允許限量的建立，浸提條件和時(shí)間的確認(rèn)，方法學(xué)開發(fā)驗(yàn)證，離子析出含量的測(cè)定以及毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。本文據(jù)此展開闡述，歡迎留言探討。
1、研究背景
近年來，增材制造技術(shù)（3D打印技術(shù)）迅猛發(fā)展，在醫(yī)療器械中的應(yīng)用越來越多，例如增材制造可降解鎂合金植入物、增材制造椎間融合器、金屬增材制造截骨填充融合體、金屬增材制造脊柱人工椎體、金屬增材制造髖關(guān)節(jié)骨缺損系統(tǒng)、金屬增材制造膝關(guān)節(jié)骨缺損補(bǔ)塊系統(tǒng)等，3D打印醫(yī)療器械產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成成分也越來越復(fù)雜。
3D打印本身的特點(diǎn)決定了除力學(xué)性能外，在顆粒殘留、離子析出等方面可能存在與常規(guī)加工的材料完全不同的性質(zhì)——這些領(lǐng)域的生物學(xué)相關(guān)評(píng)價(jià)成了決定類似器械研發(fā)及上市可能性的重點(diǎn)，因此對(duì)醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求也越來越高。
醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)是根據(jù)目前現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)能力和認(rèn)知水平，對(duì)醫(yī)療器械在與人體接觸使用過程中的潛在危害性進(jìn)行預(yù)估，它是一種綜合性的分析評(píng)價(jià)。
基于《介入類醫(yī)療器械產(chǎn)品化學(xué)性能要求的說明》和增材制造產(chǎn)品的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則，如《3D打印人工椎體注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，《3D打印髖臼杯產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等，要求對(duì)于采用非國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的金屬材料制造的介入類醫(yī)療器械產(chǎn)品組件，需要考慮制定有害金屬離子析出量的控制指標(biāo)，如鎳、鈷、釩、鉛等；以及對(duì)采用兩種或兩種以上不同金屬材料制造的介入類醫(yī)療器械產(chǎn)品組件，當(dāng)不同金屬材料間可能發(fā)生相互作用影響到該組件的耐腐蝕性能時(shí)，需要在其化學(xué)性能要求中考慮制定有害金屬離子析出量的控制指標(biāo)。
增材制造可降解鎂合金植入物
△ 圖源：中國工程院院刊《Engineering》
同時(shí)，現(xiàn)代金屬腐蝕學(xué)理論認(rèn)為，金屬及其合金的生物相容性主要取決于該材料在環(huán)境中金屬元素析出的種類和數(shù)量級(jí)。任何一種人體必需的金屬元素，若在人體中的含量過高或過低都可能導(dǎo)致病態(tài)。因此，在臨床前評(píng)價(jià)階段，宜通過建立金屬離子體外釋放模型，形成金屬離子釋放評(píng)價(jià)的體外試驗(yàn)方法，以更好地保證相關(guān)產(chǎn)品的臨床使用安全性。
金屬離子析出研究是指某一醫(yī)療器械在特定配置的溶液中 在規(guī)定的時(shí)間和條件下金屬離子的釋放。
2、研究方法
2.1金屬離子析出原理
引起金屬植入物離子析出的因素可能是腐蝕，材料降解，涂層剝離，顆粒脫落等。而腐蝕可能發(fā)生在不同的材料表面，如皮膚（有機(jī)物）、木材（無機(jī)物）、金屬（鋁、銅）等。由于物質(zhì)表面發(fā)生化學(xué)、電化學(xué)或其他反應(yīng)而導(dǎo)致物質(zhì)變化的過程，是一種化學(xué)（電化學(xué)）反應(yīng)；腐蝕也可以是氧化、酸、堿等反應(yīng)。
植入體內(nèi)的器械材料浸泡在人體體液中，他們均含有蛋白質(zhì)、有機(jī)酸、堿金屬和無機(jī)鹽，其中Na+, K+, Cl-等離子均是電解質(zhì)，可使金屬產(chǎn)生均勻腐蝕；產(chǎn)品成分不純，組織不均勻，應(yīng)力集中或疲勞斷裂等因素也可能造成金屬植入物腐蝕。
2.2金屬離子析出試驗(yàn)研究方法
金屬離子析出研究和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)ISO10993-1、ISO 10993-15、ISO 10993-17、ASTM F3306、YY/T 1823-2022 《心血管植入物 鎳鈦合金鎳離子釋放試驗(yàn)方法》和YY/T 1802-2021《增材制造醫(yī)療產(chǎn)品 3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評(píng)價(jià)方法》等進(jìn)行，項(xiàng)目研究流程圖如下：
3、增材制造產(chǎn)品金屬離子析出試驗(yàn)研究
3.1金屬離子析出試驗(yàn)設(shè)計(jì)
針對(duì)增材制造醫(yī)療產(chǎn)品 3D打印鈦合金植入物，主要依據(jù)YY/T 1802-2021 建立金屬離子體外釋放模型，重點(diǎn)關(guān)注對(duì)3D打印鈦合金植入物析出的Ti， Al， V， Fe元素離子進(jìn)行定量分析研究。
根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)選擇不同取樣時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取樣分析，并依據(jù)完整的方法學(xué)驗(yàn)證和測(cè)試Ti， Al， V， Fe元素析出含量并對(duì)其進(jìn)行毒理學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
通常試驗(yàn)條件設(shè)計(jì)主要有以下幾個(gè)因素：浸提樣品（有接觸風(fēng)險(xiǎn)的部件）；浸提方式（模擬使用浸提）；浸提介質(zhì)（pH=7.4的Hank’s人工模擬體液 ）；浸提體積（重量、臨床使用）；浸提條件（時(shí)間、溫度等）；振蕩頻率等。
3.2試樣樣品的要求
依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)樣件，即：
測(cè)試用多孔鈦合金樣品剖面示意圖
4、研究總結(jié)
增材制造技術(shù)（3D打印技術(shù)）的產(chǎn)品種類多，應(yīng)用也廣泛。針對(duì)增材制造椎間融合器、金屬增材制造截骨填充融合體、金屬增材制造脊柱人工椎體、金屬增材制造髖關(guān)節(jié)骨缺損系統(tǒng)、金屬增材制造膝關(guān)節(jié)骨缺損補(bǔ)塊系統(tǒng)等產(chǎn)品金屬離子的析出試驗(yàn)，通過毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估建立Ti， Al， V， Fe元素的允許限量（AL），進(jìn)而根據(jù)金屬離子析出試驗(yàn)的ICP-MS的測(cè)試結(jié)果，計(jì)算產(chǎn)品的估計(jì)暴露量，從而確定產(chǎn)品的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。
另外，增材制造產(chǎn)品的規(guī)格型號(hào)千差萬別，需要結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際的規(guī)格型號(hào)和預(yù)期使用的解剖學(xué)位置進(jìn)行綜合的評(píng)估：
一般情況下，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)樣件進(jìn)行金屬離子析出試驗(yàn)；
當(dāng)增材制造的產(chǎn)品規(guī)格或者潛在的接觸表面積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于實(shí)際人體組織部位時(shí)，建議在進(jìn)行金屬離子析出試驗(yàn)時(shí)，推薦使用產(chǎn)品最大規(guī)格型號(hào)進(jìn)行金屬離子析出試驗(yàn)，確保對(duì)產(chǎn)品的安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面綜合的評(píng)估。
【參考文獻(xiàn)】
[1] ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (2018).
[2] ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices-Part 12: Sample preparation and reference materials (2012).
[3] ISO 10993-15:2019，Biological evaluation of medical devices — Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
[4] ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances (2002)
[5] ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices-Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process (2020).
[6] ICH Q2 (R2) Validation of analytical procedures: Text and Methodology.
[7] ICH Q3D(R2), Guideline for elemental impurities.
[8] ChP<0412>, Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (2020).
[9] ChP<9101>, Guideline for analytical methods of pharmaceutical quality standards (2020).
[10] USP <232> Element Impurities-Limits
[11] USP<233>Element Impurities-Procedure
[12] ASTM F3306-19 Standard Test Method for Ion Release Evaluation of Medical Implants.
[13] YY/T 1802-2021《增材制造醫(yī)療產(chǎn)品 3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評(píng)價(jià)方法》
[14] YY/T 1823-2022《心血管植入物 鎳鈦合金鎳離子釋放試驗(yàn)方法》
[15] T/CSBM 0011-2021 醫(yī)用鈦合金植入物金屬離子析出評(píng)價(jià)方法
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
