近期，上海大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院蘇佳燦教授團(tuán)隊(duì)在科愛創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上發(fā)表綜述文章：骨/軟骨靶向水凝膠:策略與應(yīng)用。具有靶向性的水凝膠微球和攜帶靶向藥物的水凝膠庫是骨/軟骨靶向兩種構(gòu)建策略。該綜述就骨/軟骨靶向水凝膠的應(yīng)用環(huán)境、構(gòu)建策略和疾病應(yīng)用等方面進(jìn)行了綜述，為骨/軟骨靶向水凝膠的開發(fā)提供參考。
引言
隨著中國老齡化加重以及現(xiàn)代交通、工業(yè)的發(fā)展，退變性和創(chuàng)傷性的骨科疾病發(fā)病率逐漸攀升，骨折、骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥等疾病的治療需求與日俱增。生物活性材料的進(jìn)步為骨科疾病提供了新的治療方法。近年來，具有特定骨/軟骨靶向特性的材料已被開發(fā)出來。蘇佳燦教授團(tuán)隊(duì)最近的一篇綜述文章全面概述了目前骨靶向生物材料的研究現(xiàn)狀。但是水凝膠最為最常見的骨科生物醫(yī)用材料之一，具有骨/軟骨靶向性水凝膠的開發(fā)仍處于初級(jí)階段。最近，一些研究報(bào)道了具有骨/軟靶向能力或釋放骨靶向藥物的水凝膠。因此，本文綜述了具有骨/軟骨靶向性的水凝膠研究進(jìn)展，以不同解剖部位為劃分討論了骨靶向水凝膠的應(yīng)用場景、構(gòu)建策略和臨床應(yīng)用，希望為骨/軟骨靶向水凝膠的開發(fā)提供參考。
圖1 長骨不同解剖部位特殊的宏觀和微觀結(jié)構(gòu)
1.用于骨關(guān)節(jié)的軟骨靶向水凝膠
細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞是靶向材料的潛在靶點(diǎn)。靶向水凝膠通過與軟骨中的分子(如膠原蛋白II、透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素)相互作用的特殊表面部分進(jìn)行主動(dòng)靶向。另一方面，靶向性水凝膠微球通過尺寸和電荷等生物物理和生化特性進(jìn)行被動(dòng)靶向(圖2A)。軟骨中微凝膠基水凝膠的推薦尺寸小于30nm，帶正電荷的水凝膠可以靶向軟骨ECM。在骨關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)相關(guān)疾病中，疾病病理過程中會(huì)出現(xiàn)特異性分子，從而為特定藥物提供靶點(diǎn)。除了水凝膠微球，構(gòu)建搭載具有軟骨靶向藥物的水凝膠藥物緩釋系統(tǒng)也是軟骨靶向水凝膠的構(gòu)建策略（圖2B）。
圖2 用于關(guān)節(jié)的軟骨靶向水凝膠構(gòu)建策略
軟骨靶向水凝膠主要應(yīng)用在骨關(guān)節(jié)炎的治療和軟骨的修復(fù)。軟骨靶向水凝膠微球與自我更新水合層緩解骨關(guān)節(jié)炎(圖3A)。載有小細(xì)胞外囊泡的熱敏水凝膠與circRNA3503聯(lián)合用于預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎(圖3B)。以水凝膠為基礎(chǔ)的靶向到軟骨祖細(xì)胞的antimiR-221，用于軟骨再生(圖3C)。
圖3 軟骨靶向水凝膠在骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用
2.用于干骺端的骨靶向水凝膠
干骺端主要由小梁骨組成，易發(fā)生骨質(zhì)疏松。干骺端小梁骨孔隙度較大，靶點(diǎn)主要在骨小梁的表面，因此水凝膠的直徑?jīng)]有限制。此外，骨基質(zhì)的主要成分是羥基磷灰石（Ha），通常被認(rèn)為是電中性材料，電荷修飾不適合做干骺端靶向。在水凝膠表面進(jìn)行骨基質(zhì)或各種骨細(xì)胞的靶向分子修飾和在水凝膠中嵌入骨基質(zhì)或細(xì)胞靶向藥物是骨靶向水凝膠的兩種主要策略。雙膦酸鹽是骨基質(zhì)靶向常見靶頭，有研究利用微流控技術(shù)制備GelMA水凝膠微球，表面接枝雙膦酸鹽，微球通過激發(fā)“磁鐵”功能捕獲Mg2+治療骨質(zhì)疏松癥（圖4A)。直接將降鈣素等骨靶向藥物搭載進(jìn)入水凝膠也是可行策略，有研究開發(fā)一種熱敏可注射羥丙基幾丁質(zhì)水凝膠，用于持續(xù)釋放鮭魚降鈣素，增強(qiáng)成骨和低鈣作用(圖4B、C)。
圖4 干骺端骨靶向水凝膠構(gòu)建
骨靶向水凝膠在骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折中的應(yīng)用，注射裝阿侖膦酸鹽的peg基水凝膠治療骨質(zhì)疏松癥(5A)。阿侖膦酸鹽負(fù)載氧化石墨烯功能化膠原蛋白海綿治療骨質(zhì)疏松癥(5B)。骨靶向微流體水凝膠微球通過捕獲鎂離子促進(jìn)松質(zhì)骨再生(5C)。
圖5 骨靶向水凝膠在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用
3.用于骨干的骨靶向水凝膠
骨干骨折和感染引起的骨缺損是臨床上的重大挑戰(zhàn)。在間接骨愈合過程中，軟骨內(nèi)成骨是骨修復(fù)的主要過程。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、肥厚軟骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞都參與了這一生物過程。針對軟骨內(nèi)成骨的骨基質(zhì)或一些重要細(xì)胞是骨干部分骨靶向水凝膠構(gòu)建的策略。有研究將高度分散的富勒醇納米晶體加入到水凝膠微球中，利用微流控技術(shù)構(gòu)建了富勒醇-水凝膠微流控球(FMSs)。原位注射FMSs靶向骨骼間充質(zhì)干細(xì)胞，可調(diào)節(jié)干細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)骨愈合（圖6A）。作為靶向藥庫，BMP是最常見的靶向促成骨藥物，通過在復(fù)合水凝膠中時(shí)空和控制傳遞基因工程BMP-2可以增強(qiáng)骨再生（圖6B）。
圖6 骨干骨靶向水凝膠微球和水凝膠靶向藥庫
骨干靶向水凝膠在骨缺損和骨折中的應(yīng)用。用于輸送阿侖膦酸鹽和BMP-2用于骨再生的微球嵌入水凝膠(圖7A)。來自nell1修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的水凝膠負(fù)載EV系統(tǒng)改善了骨修復(fù)(圖7B)。攜帶創(chuàng)傷性腦損傷sev的水凝膠靶向骨祖細(xì)胞并增強(qiáng)骨形成(圖7C)。
圖7 骨靶向水凝膠在骨折和骨缺損中的應(yīng)用
展望
該綜述從長骨各組成部分的解剖和結(jié)構(gòu)開始，描述了骨靶向水凝膠的主要應(yīng)用場景。長骨不同部位的特定微觀結(jié)構(gòu)和細(xì)胞微環(huán)境為骨靶向水凝膠提供了許多靶點(diǎn)，包括細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分和一些細(xì)胞標(biāo)記蛋白。目前骨靶向水凝膠的制備策略包括具有靶向特性的微級(jí)水凝膠微球和含有骨靶向藥物的水凝膠藥物庫。雖然針對骨靶向水凝膠的研究較少，但我們也綜述了骨靶向水凝膠在關(guān)節(jié)相關(guān)疾病、長骨玄學(xué)相關(guān)疾病和長骨骨干相關(guān)疾病中的應(yīng)用。由于骨組織的局部血液循環(huán)比其他組織稍弱，骨靶向材料的開發(fā)對骨科疾病具有重要意義。我們希望通過本文對骨靶向水凝膠的總結(jié)，為今后該領(lǐng)域的研究提供參考。
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