通過了解潛在的材料變化，可以了解和減輕對患者安全的影響。
在可溶出物和可析出物 (E&L) 領(lǐng)域，幾乎可以肯定的一件事是容器封閉系統(tǒng)中使用的材料將會發(fā)生變化。管理這些變化是藥品生產(chǎn)商的責任。
變化可以是外部的，供應(yīng)商變更生產(chǎn)、信息或部件的可用性；也可以是內(nèi)部的，藥品生產(chǎn)商更改經(jīng)過驗證的生產(chǎn)過程或部件的使用。外部變更可能會有所不同，從在生產(chǎn)容忍度范圍內(nèi)的小的生產(chǎn)變化，例如對時間、溫度等的過程中變更，到較大的生產(chǎn)變更，例如站點變更。也可能會發(fā)生更大或更顯著的外部變更，例如材料配方的變化（如添加劑的變化）或停止生產(chǎn)特定材料。內(nèi)部變更可能包括改變與一次性容器的接觸時間或增加第二個材料部件供應(yīng)商。這些內(nèi)部或外部變更并不是一個詳盡的列表，而是給出了可能發(fā)生的潛在變更的例子。
理解變更
在“行業(yè)指南：對已批準 NDA 或 ANDA 的更改”中，F(xiàn)DA詳細說明了對新藥申請持有人和簡化新藥申請持有人的建議，特別是針對特定生物技術(shù)和特定合成生物制品以外的藥物的批準后變更。本指南為批準后的變更提供了建議：
成分和組成
生產(chǎn)站點
生產(chǎn)工藝
規(guī)格
容器封閉系統(tǒng)
標簽
雜項變更
相關(guān)變更
根據(jù)本指南，這些更改可能需要根據(jù)美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第506A 節(jié)和聯(lián)邦法規(guī) (CFR) Title 21 s.314.70 (21 CFR 314.70) 進行批準后變更。
這些文件概述了變更的類別（從小到大）以及處理這些不同變更級別的監(jiān)管要求。
根據(jù) FDA 的指南，微小的變更“對藥品的特性、強度、質(zhì)量、純度或效力產(chǎn)生不利影響的可能性很小，因為這些因素可能與藥品的安全性或有效性有關(guān)”。
在 CFR Title 21中，F(xiàn)DA 指示申請人必須在下一份年度報告中描述微小的變更。
在 FDA 的指南中，適度的變更“對藥品的特性、強度、質(zhì)量、純度或效力產(chǎn)生適度的潛在不利影響，因為這些因素可能與藥品的安全性或有效性有關(guān)”。
通常，這些變更要求藥品生產(chǎn)商提交一份名為“30天內(nèi)生效的變更”(CBE-30) 的補充材料。補充材料將包括描述變更影響的信息。藥品生產(chǎn)商必須在提交 CBE-30 后 30 天后實施變更，如果FDA 要求提供更多信息以支持變更，則不得實施變更。
最后，F(xiàn)DA 指出，重大變更“有可能對藥品的特性、強度、質(zhì)量、純度或效力產(chǎn)生不利影響，因為這些因素可能與藥品的安全性或有效性有關(guān)”。
這些變更要求藥品生產(chǎn)商提交事先批準補充文件(PAS)。藥品生產(chǎn)商必須等待 FDA 批準 PAS 才能實施變更。
歷史性材料變更
材料變化會對產(chǎn)品質(zhì)量和患者產(chǎn)生影響。有幾個眾所周知的例子。引用最多的例子是在1998-2002 年期間，接受皮下注射 EPREX (epoetinum alfa) 的患者中抗體陽性純紅細胞再生障礙的發(fā)生率有所增加。當時，同時發(fā)生了兩個變更。首先，將藥品配方更改為包含聚山梨醇酯80；其次，將有涂層的瓶塞替換為未涂層的瓶塞。在新產(chǎn)品的可析出物分析中觀察到其它化合物。然而，僅當產(chǎn)品同時含有聚山梨醇酯80 并使用未涂層的瓶塞時，才觀察到這些可析出化合物，但當兩者單獨使用時，未觀察到這些新的可析出物質(zhì)。
在 E&L 測試的早期，在進行適當?shù)淖兏芾碇?，首先在進行測試并發(fā)現(xiàn)新的可溶出物特性（或更糟的是，觀察到可析出物）時才知道材料成分的變化。由于可析出物的形成通常需要時間，因此這一觀察結(jié)果表明，可能在幾個月前發(fā)生了變化。第一次E&L 觀察還早于 2006 年產(chǎn)品質(zhì)量研究所關(guān)于口服吸入和鼻用藥品中可溶出物和可析出物的安全閾值和最佳實踐的開創(chuàng)性文件。該文件為隨后幾年的E&L 測試奠定了基礎(chǔ)。盡管這只是一個建議，但它是在FDA 和加拿大衛(wèi)生部的參與下編寫的。
吸入氣霧劑和噴霧劑
吸入氣霧劑和噴霧劑被認為具有最高的包裝成分-劑型相互作用的可能性，并且基于給藥途徑的關(guān)注程度最高。因此，大多數(shù)關(guān)于監(jiān)管要求的早期工作都集中在吸入和鼻用藥物產(chǎn)品上也就不足為奇了。國際制藥氣霧劑監(jiān)管與科學聯(lián)盟等團體發(fā)起并建立了供應(yīng)鏈互動和理解。該小組的初步工作發(fā)表在2011 年的論文“口服吸入和鼻用藥物產(chǎn)品 (OINDP) 所用材料的推薦基線要求”中，隨后在 2017 年提供了更新。
也不一定是直接的容器封閉系統(tǒng)會導(dǎo)致患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)問題。大約在2010 年左右，發(fā)生過由于存放產(chǎn)品盒的木托盤導(dǎo)致產(chǎn)品召回的事件。用于處理托盤的殺菌劑發(fā)生了降解，其中一種降解物 - 2,4,6-三溴苯甲醚(TBA) 遷移到產(chǎn)品中并污染了產(chǎn)品。TBA 具有非常低的氣味閾值，這意味著非常少量會導(dǎo)致令人不快的霉味。由于這個問題，在2010 年的六個月內(nèi)總共召回了 5500 萬瓶泰諾（Tylenol）。這一事件導(dǎo)致多家制藥公司停止使用木托盤運輸產(chǎn)品。
一次性系統(tǒng)
材料變更可能會對使用一次性系統(tǒng)生產(chǎn)的生物藥產(chǎn)生更大的影響。少量可析出物可能會影響特定的生物制品。其確切機制尚不清楚。引用最多的例子是Amgen的一篇研究文章“一次性生物工藝容器中對細胞生長有害的可析出化合物的鑒定”。研究人員發(fā)現(xiàn)，痕量的常見抗氧化劑Irgafos 168 的分解產(chǎn)物對細胞生長有害。由于典型的毒理學問題，這種抗氧化劑的水平遠低于典型的篩選水平。
生物藥
此外，眾所周知，生物藥/肽與 E&L 發(fā)生反應(yīng)的風險很大。最大的風險與共價鍵的形成有關(guān)，有幾個眾所周知的例子。一個例子包括鹵化丁基橡膠中常見的析出物的反應(yīng)。這種可析出的C13 鹵代脂肪族化合物可以與蛋白質(zhì)發(fā)生SN2 反應(yīng)，形成一種新的化學物質(zhì)。
丙烯酸可用作注射器中的粘合膠水，已知其可通過賴氨酸側(cè)鏈或通過邁克爾加成反應(yīng)通過組氨酸修飾肽。據(jù)報道，對于一系列不同的蛋白質(zhì)，修飾水平為0.2 - 5%。
還可能會發(fā)生其它反應(yīng)，例如丁基化羥基甲苯分解產(chǎn)物的席夫堿反應(yīng)和?；磻?yīng)。當材料經(jīng)過滅菌時經(jīng)常觀察到，這會導(dǎo)致添加劑（例如抗氧化劑）降解并形成潛在的反應(yīng)產(chǎn)物。值得一提的是，如果不存在這些抗氧化劑，聚合物會非常迅速地降解，并且容器密封件將不再可用。因此，與使用小分子或醫(yī)療器械的材料相比，生物藥所用材料的任何變化都可能對患者安全產(chǎn)生更顯著的影響（無論是因為安全性還是有效性）。進一步的工作正在進行中，以幫助確定常見可析出物的潛在問題。
未來
總而言之，這導(dǎo)致了解容器封閉系統(tǒng)和生物藥/肽生產(chǎn)系統(tǒng)中使用的材料以避免潛在問題的重要性，而不是事后解決問題。擁有有關(guān)用于生物藥/肽的材料的適當數(shù)據(jù)有助于降低與可析出物相互作用的風險。適當?shù)臄?shù)據(jù)包括從在適當?shù)娜艹鰲l件下，以足夠靈敏度對滅菌/處理過的材料進行的研究中獲得的可溶出物數(shù)據(jù)（其中可溶出物可以與可析出物相關(guān)聯(lián)）。
未來該何去何從？正如文章開頭所提到的，變化是不可避免的，但也有一些潛在的新變化即將到來，包括推動使用更環(huán)保的材料和減少一次性塑料。添加劑包是否會改變，以允許聚合物解聚回到起始單體，以便它們可以潛在地用作原始材料而不是回收？正是通過了解變化的可能性和影響，才能理解和減輕潛在的患者安全挑戰(zhàn)。
原文：A. Feilden, “Material Management and the Impact on Extractables and Leachables," BioPharm International 35 (7) 41–43 (2022).
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