起始物料（Starting Material）既是原料藥注冊申請通用技術(shù)文件（CTD）中工藝描述的出發(fā)點，也是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）第一次實施的引入點，還是今后藥品生命周期管理（Life cycle Management，ICH Q12）的起始點。對于化學(xué)合成原料藥而言，起始物料的選擇是一個首要的問題，也是原料藥藥學(xué)審評的重點及難點。
1．化學(xué)起始物料指認(rèn)的相關(guān)法規(guī)指南
ICH Q11 （原料藥的開發(fā)與生產(chǎn)），2012年5月
EMA《原料藥化學(xué)指南（草案）》，2015年2月
FDA要求行業(yè)按照ICH Q11指導(dǎo)原則選擇起始物料并闡明理由，2016年2月
CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號文）要求簡述起始物料選擇確定的合理性依據(jù),明確規(guī)定起始原料的選擇應(yīng)符合ICHQ11及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求，2016年5月
2．起始物料指認(rèn)的基本原則
基于ICH Q11指導(dǎo)原則和問答文件指南，起始物料指認(rèn)的基本原則核心要點如下：
a) 起始物料是原料藥結(jié)構(gòu)的重要組成單元
b) 起始物料具有明確的化學(xué)屬性和完善的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)
c) 起始物料距原料藥之間有多步反應(yīng)
d) 起始物料雜質(zhì)的影響和控制策略的充分性
e) 多個起始物料的適用性
f) 起始物料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系
起始物料的選擇和論證的詳細(xì)過程應(yīng)表述在3.2.S.2.3物料控制部分。在論述起始物料的選擇時，要采用適當(dāng)?shù)目茖W(xué)原理進(jìn)行論述，考慮整個合成方法和控制策略，結(jié)合上述所有原則，而非僅嚴(yán)格遵循單個原則。通常，申請人選擇少數(shù)幾個標(biāo)準(zhǔn)對起始物料的選擇進(jìn)行論述，例如，“化合物X特性清楚，被分離，具有清楚的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，成為原料藥的重要結(jié)構(gòu)片斷，因此根據(jù)ICH Q11它被選擇作為起始物料”。這樣的論述不夠全面，因此不會被接受。僅僅只有控制策略的話，是不足以作為起始物料的論證依據(jù)的。同樣，合成路線很長并不能彌補(bǔ)很差的控制策略。因此上述起始物料指認(rèn)的原則要一一論述和闡述原由
3. 起始物料指認(rèn)常見問題
申報資料中常見的關(guān)于起始物料指認(rèn)的問題如下：
（1）原料藥首次注冊申報時，擬定的工藝路線僅包括一步化學(xué)合成步驟；或在原料藥批準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝變更申請中，擬縮短原工藝路線，但均未進(jìn)一步論述擬定起始物料的選擇依據(jù)；
（2）未結(jié)合起始物料的合成路線，對起始物料中實際/潛在存在雜質(zhì)進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量研究；
（3）未明確起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定依據(jù)；
（4）未提供針對起始物料供應(yīng)商詳細(xì)的審計報告，未明確是否同供應(yīng)商簽訂質(zhì)量保證協(xié)議和變更管理協(xié)議；
（5）起始物料結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜。
4．起始物料指認(rèn)中ICH M7指南的應(yīng)用原則
申請人應(yīng)識別出可能在生產(chǎn)工藝中生成或引入的致突變雜質(zhì)，同時需要確定哪些步驟產(chǎn)生的致突變雜質(zhì)達(dá)到了影響原料藥雜質(zhì)譜的水平。
ICH M7指南可以用來確定哪些實際存在或潛在的雜質(zhì)被認(rèn)為是具有致突變性的。
對于選擇和論證起始物料，建議采用以下方法：
a) 應(yīng)該評估原料藥中已經(jīng)確定的雜質(zhì)（實際存在的雜質(zhì)）的致突變性。
b) 應(yīng)該評估從市售化學(xué)品到原料藥合成過程中所用的試劑、中間體的致突變性。需要注意的是，最終所選起始物料之前步驟中的一些試劑、中間體的致突性也應(yīng)該考慮進(jìn)行評估。
c) 致突變雜質(zhì)如果是市售化學(xué)品或合成中間體中的雜質(zhì)，或者是合成副產(chǎn)物，也可能會出現(xiàn)在原料藥中并達(dá)到與安全相關(guān)的水平。申請人應(yīng)使用基于風(fēng)險的推理來確定在哪些步驟應(yīng)該對此類潛在雜質(zhì)進(jìn)行危害性評估，如果確認(rèn)了合成過程中哪些步驟需要對這些雜質(zhì)和副產(chǎn)物進(jìn)行致突變性評估，則需要進(jìn)行風(fēng)險評估討論。
d) 如果一個致突變雜質(zhì)在原料藥中的含量高于ICH M7規(guī)定的可接受攝入量的30%，則通常認(rèn)為該雜質(zhì)對原料藥雜質(zhì)譜有影響。在這種情況下，控制策略通常包括對雜質(zhì)在可接受限度水平的檢測（見ICH M7第8部分）。ICH M7所描述的所有方法均可以用來確定哪些雜質(zhì)可能超過限度的30%。
e) 根據(jù)ICH M7和ICH S9，在某些情況下（例如，當(dāng)原料藥本身就具有致突變性，以及這些指南中所描述的其它情形），選擇原料藥起始物料時并不需要特別考慮上述水平的致突變雜質(zhì)譜。在這些情形下，如果致突變雜質(zhì)不超過ICH Q3A規(guī)定的鑒定限度，則認(rèn)為對原料藥的雜質(zhì)譜沒有影響。
5．起始物料的論證案例
基于ICH Q11指南，在確定起始物料之前應(yīng)對化合物的一些重要信息加以理解。申請人應(yīng)對生產(chǎn)工藝有充分的認(rèn)識以理解雜質(zhì)的形成、去向和清除過程，包括理解影響原料藥的雜質(zhì)形成；理解雜質(zhì)在生產(chǎn)工藝中是如何衍生和清除的；評估任何可能引入的基因毒性雜質(zhì)雜質(zhì)的風(fēng)險；理解控制原料藥質(zhì)量所需要操作條件變化的影響。
在申報資料3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝部分應(yīng)對生產(chǎn)工藝進(jìn)行充分的描述，充分性包括：首先確定哪些工藝步驟會影響原料藥的雜質(zhì)譜；考慮將需精細(xì)控制的直接上游步驟包括在S.2.2部分；如果只有少數(shù)的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，那為了減少由于污染或?qū)砉に嚶肪€變更導(dǎo)致的風(fēng)險，一步或多步工藝需加入S.2.2部分；控制策略在降低變更導(dǎo)致的風(fēng)險方面的角色應(yīng)當(dāng)加以考慮。
5.1關(guān)于持續(xù)存在雜質(zhì)的研究案例
在ICH Q11案例4中，雜質(zhì)1、2、3會影響原料藥雜質(zhì)譜，此時不局限于是手性雜質(zhì)。雜質(zhì)1是步驟1中生成的化合物B的手性雜質(zhì)。該雜質(zhì)會持續(xù)存在于原料藥中。原料藥中其它的明顯雜質(zhì)產(chǎn)生于步驟4、5 和6中，如圖1。雜質(zhì)2和3分別在步驟4和5中生成，在步驟2和3中沒有產(chǎn)生影響原料藥雜質(zhì)譜的雜質(zhì)，此時選擇化合物D可作為起始物料。此時如果涉及致突變雜質(zhì)，還應(yīng)在選擇起始物料時運(yùn)用ICH M7的原則進(jìn)行論述。
如果雜質(zhì)2產(chǎn)生于步驟3，其它條件不變，則化合物D不再適合作為起始物料，應(yīng)重新選擇指定化合物C為起始物料。
圖1：ICH Q11案例4
如果雜質(zhì)1、2、3分別產(chǎn)生于步驟1、2、3中，則化合物C也不再適合作為起始物料，應(yīng)重新指定化合物A作為起始物料。
圖2：ICH Q11案例4拓展
5.2關(guān)于路線過短的研究案例
圖3: 應(yīng)用ICH Q11問答指南和決策樹的起始物料指認(rèn)案例
上述合成反應(yīng)的雜質(zhì)情況如下表所述
申請人提出將圖2中的化合物A、B、G作為起始物料。通過分析其合成路線（圖2）、雜質(zhì)來源，以及運(yùn)用ICH Q11問答和決策樹，結(jié)論如下：
a) 步驟6和8中產(chǎn)生的雜質(zhì)會持續(xù)存在于原料藥中。雜質(zhì)i產(chǎn)生于步驟6中，為持續(xù)存在的致突變雜質(zhì)。
b) 化合物I和J之前的步驟不產(chǎn)生其它影響原料藥雜質(zhì)譜的雜質(zhì)，S2.2中不需要包括步驟6-10。
c) 通過ICH Q11問答指南和決策樹分析，化合物A、B、G符合下述的要求，但對于化合物G僅有一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟列入S.2.2步驟中，因此化合物G不適合作為起始物料。
d) 將化合物G作為中間體，同時將化合物I和J作為起始物料進(jìn)行論證是可以接受的。重新定義起始物料后，就有了充分的工藝描述。
5.3化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜和控制策略的研究案例
圖4：阿加曲班的氨基保護(hù)法合成路線
申請人直接以中間體I作為起始原料合成阿加曲班，如圖4。中間體I已經(jīng)具有三個手性中心，屬于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的化合物，沒有將其手性中心的引入過程納入合成工藝，因此，需將起始原料I和起始原料II納入到注冊工藝中，并從源頭起始原料I和起始原料II對其可能引入的異構(gòu)體雜質(zhì)及其他工藝雜質(zhì)進(jìn)行控制，來保證后續(xù)成品的異構(gòu)體及雜質(zhì)符合限度要求。
起始原料III通常以3-甲基喹啉鹽酸鹽為原料，在氯磺酸中高溫磺化得到3-甲基喹啉-8-磺酸，3-甲基喹啉-8-磺酸經(jīng)氯化亞砜氯化后，加入冰水后離心得粗品，粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得產(chǎn)物3-甲基喹啉-8-磺酰氯。
圖5：起始物料III的制備工藝
根據(jù)起始原料III制備工藝及反應(yīng)機(jī)理分析，磺化反應(yīng)為喹啉環(huán)的芳香親電取代反應(yīng)，故主要的產(chǎn)物為3-甲基喹啉-8-磺酰氯。由于苯環(huán)與吡啶環(huán)共軛體系的影響，即使存在異構(gòu)體，喹啉環(huán)的5位、6位、7位很難發(fā)生取代，通過購買或制備其他位置異構(gòu)體進(jìn)行檢測，多批次中均未檢出，故不在起始原料III中進(jìn)行控制。此外，對制備起始原料III的原料3-甲基喹啉鹽酸鹽及中間體3-甲基喹啉-8-磺酸在起始原料III中進(jìn)行研究并做相應(yīng)控制。反應(yīng)過程的氯化亞砜為警示結(jié)構(gòu)雜質(zhì)，根據(jù)ICH M7的控制方法4，由于其極不穩(wěn)定，后續(xù)有精制及水洗的過程，不可能殘留于成品中，故不進(jìn)行控制。起始原料III的質(zhì)量控制得到了很好的控制，適合作為起始物料。
6．總結(jié)
案例1中的雜質(zhì)1作為持續(xù)存在的雜質(zhì)進(jìn)行了論述。雜質(zhì)2和3作為非持續(xù)存在的雜質(zhì)，由于影響了原料藥的雜質(zhì)譜，因此也就影響到了起始物料的指認(rèn)步驟。
案例2中化合物A和B符合起始物料決策樹的所有條件，因此可作為起始物料；化合物G由于僅距原料藥一步的路線，對于原料藥的質(zhì)量控制有高風(fēng)險，因此化合物G不適合作為起始物料，合成G的前兩步反應(yīng)物料I和J更適合作為起始物料，對于原料藥的質(zhì)量風(fēng)險影響較低。
案例3主要從化合物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜度方面排除了中間體I作為起始物料，而選擇了結(jié)構(gòu)更簡單的起始原料I和起始原料II作為起始物料。起始物原料III由于其質(zhì)量可控，其異構(gòu)體雜質(zhì)和基因毒性雜質(zhì)都可以很好的得到控制，不影響原料藥雜質(zhì)譜，因此適合被指認(rèn)為起始物料。
化學(xué)合成反應(yīng)中起始物料的指認(rèn)和其質(zhì)量研究是一個系統(tǒng)工作，需根據(jù)ICH Q11中提到的全部原則一一進(jìn)行論述。起始物料的質(zhì)量應(yīng)有足夠的控制，除含有持續(xù)存在的雜質(zhì)處，應(yīng)不對原料藥雜質(zhì)譜產(chǎn)生影響，是其被指認(rèn)的必要條件。
7. 參考文獻(xiàn)：
ICH, Development and manufacture of drug substances(chemical entities and biotechnological/biological entities)Q11.
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化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇原則，王云等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì)，2022
探討化學(xué)合成原料藥中起始原料的相關(guān)要求，龔青等，中國藥事，2019
阿加曲班原料藥發(fā)補(bǔ)控制策略分析，注冊圈，2022
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