隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米制劑在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用逐漸增多。納米藥物制劑是指運(yùn)用納米載體技術(shù)研發(fā)的一類(lèi)新型藥物制劑。與常規(guī)藥物制劑相比，納米制劑具有許多難以比擬的優(yōu)勢(shì)：改善藥物遞送、改善藥物穩(wěn)定性、延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、增加藥物安全性，因而被用于遞送難溶性藥物、抗腫瘤藥物、基因藥物以及需要突破血腦屏障的藥物等。在新型冠狀病毒mRNA疫苗的研發(fā)中，納米制劑技術(shù)就曾發(fā)揮了不可替代的作用。
在納米制劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，制劑質(zhì)量控制是一個(gè)非常重要的問(wèn)題，其中體外釋放研究是一種常用的質(zhì)量控制手段。體外釋放研究是評(píng)估納米制劑在人體中釋放藥物的能力的一種方法。體外釋放研究一定程度上反映了納米藥物的體內(nèi)行為，從而確保了藥物臨床使用有效性和安全性?它可指導(dǎo)制劑開(kāi)發(fā)并可在一定程度上預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收特點(diǎn)?
納米藥物體外釋放常見(jiàn)的測(cè)定方法有取樣分離法、透析法以及留池法等。
1、取樣分離法
取樣分離法是將納米藥物分散置于一定體積恒溫釋放介質(zhì),定時(shí)取樣,取樣后及時(shí)補(bǔ)充等量新鮮釋放介質(zhì)以維持相應(yīng)漏槽條件,通過(guò)測(cè)定藥物累積釋放量評(píng)估藥物釋放行為?取出的樣品可以使用過(guò)濾器分離釋放介質(zhì)和納米藥物,也可以采用離心分離法,如超速離心法和離心超濾法?
取樣分離法操作簡(jiǎn)單，但是也存在著一定的局限性，在釋放過(guò)程中藥物容易發(fā)生不可控的狀況，比如藥物聚集，藥物堵塞等情況，此外，取樣分離法也無(wú)法精確地掌控時(shí)間，將樣品中分散介質(zhì)與納米藥物分離的過(guò)程中，藥物如果依然存在于溶出狀態(tài)，這些情況都會(huì)不同程度的影響到檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。
2、透析法
透析法是利用小分子物質(zhì)在溶液中可通過(guò)半透膜，而大分子物質(zhì)不能通過(guò)的性質(zhì)所達(dá)到的分離的方法。將測(cè)定透析裝置外側(cè)釋放介質(zhì)中藥物濃度,評(píng)估藥物釋放速度?也可以將納米藥物使用大體積釋放介質(zhì)稀釋置于容器,將含有空白釋放介質(zhì)的透析袋或透析裝置置于上述容器,測(cè)定透析袋內(nèi)釋放介質(zhì)中藥物濃度?
透析法雖然操作簡(jiǎn)單,但在實(shí)際應(yīng)用中仍然存在一定問(wèn)題?如納米藥物在透析袋或透析裝置中聚集或沉降,透析袋或透析裝置形狀不固定導(dǎo)致釋藥表面積存在差異,在溶出裝置中位置無(wú)法固定,難溶性藥物易吸附于透析膜中,透析袋內(nèi)可容納的介質(zhì)體積有限?往往難以達(dá)到漏槽條件等,這均導(dǎo)致無(wú)法測(cè)得納米藥物真實(shí)溶出速率?
3、流池法
流池法是指將釋放介質(zhì)以適宜的恒定流速流經(jīng)樣品適配器,與適配器內(nèi)樣品接觸,釋放介質(zhì)經(jīng)適配器上方過(guò)濾流出,在不同時(shí)間測(cè)定釋放介質(zhì)中藥物濃度,計(jì)算釋放度的方法?根據(jù)釋放介質(zhì)是否循環(huán)流經(jīng)適配器,還分為開(kāi)放式和循環(huán)式流通池法?
作為一種新型溶出度檢查方法，流池法不僅適用于評(píng)價(jià)傳統(tǒng)劑型如片劑、膠囊劑等，而且在貼劑、植入劑、混懸劑、支架、微球、脂質(zhì)體等新劑型的評(píng)價(jià)方面顯示出極大的優(yōu)勢(shì)，可以很好地彌補(bǔ)傳統(tǒng)溶出度方法的不足，具有很高的實(shí)用價(jià)值。
流池法的主要優(yōu)點(diǎn)有：
可以克服因缺乏下沉條件而導(dǎo)致的飽和或吸附作用的平衡；
可以在溶出試驗(yàn)過(guò)程中改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的pH，更好地模擬藥物在人體內(nèi)的溶出行為；
適用于需要極少量或極大量溶出介質(zhì)的溶出實(shí)驗(yàn)（小于250mL或大于1000mL），或根據(jù)藥物溶出行為特性更改溶出體積；
具有不同劑型的多種樣品池，可以對(duì)一些特殊劑型如植入劑池、栓劑池等進(jìn)行評(píng)價(jià)；
方法簡(jiǎn)捷，應(yīng)用于緩控釋制劑的溶出試驗(yàn)中不需要進(jìn)行補(bǔ)液，可以通過(guò)切換通道進(jìn)行介質(zhì)的更換；
可以克服藥物在溶液中由于停留時(shí)間短而引起的不穩(wěn)定問(wèn)題；
可以保持樣品池中適宜的漏槽條件，具有良好的體內(nèi)外相關(guān)性。
由于具備以上特點(diǎn)，流池法在納米制劑的溶出度和釋放度研究方面有著非常廣闊的前景。
體外溶出評(píng)價(jià)是控制納米藥物質(zhì)量的重要手段，也是納米藥物處方工藝研究階段的重要指標(biāo)。然而納米藥物體外溶出測(cè)定往往存在許多挑戰(zhàn)，如納米藥物粒徑分布不均勻且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，體外溶出實(shí)驗(yàn)時(shí)取樣分離不準(zhǔn)確，過(guò)濾破壞納米藥物結(jié)構(gòu)等。此外，納米藥物體內(nèi)釋放易受各種生理因素影響，例如體液量、血流速度、體內(nèi)酶和蛋白、細(xì)胞作用等。因此建立具有良好體內(nèi)體外相關(guān)性的體外溶出測(cè)定方法仍存在很大挑戰(zhàn)。
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