臨床研究的數(shù)據(jù)是論證研究器械/藥品安全有效的最重要實(shí)證，良好規(guī)范的數(shù)據(jù)管理是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵，是獲取完整、準(zhǔn)確、真實(shí)、可靠的臨床研究數(shù)據(jù)的前提和保障。
國(guó)際上通常將臨床研究數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)分為數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性兩個(gè)方面，美國(guó)FDA對(duì)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的標(biāo)準(zhǔn)做了明確的定義。2012年國(guó)內(nèi)的SFDA起草的《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》也對(duì)數(shù)據(jù)的質(zhì)量評(píng)估作了明確的規(guī)定，指南中同樣引用了該標(biāo)準(zhǔn)。雖然數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)據(jù)的完整性有著密切的聯(lián)系，但是在概念上它們之間是相互獨(dú)立的。
臨床研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)有多個(gè)方面，CSUCT指南對(duì)于數(shù)據(jù)質(zhì)量的要素作了明確的定義，包括歸屬性、可讀性、實(shí)時(shí)性、原始性和準(zhǔn)確性。合稱為ALCOA原則。除此之外，良好的數(shù)據(jù)質(zhì)量還應(yīng)達(dá)到留存的持久性、采集的完整性和內(nèi)外的一致性，以上三點(diǎn)與ALCOA原則合稱為ALCOA+原則，數(shù)據(jù)質(zhì)量的高低取決于數(shù)據(jù)對(duì)于這些屬性的展現(xiàn)程度。
一、ALCOA+原則
1、歸屬性
首先是數(shù)據(jù)點(diǎn)自身的歸屬問(wèn)題，每一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)都應(yīng)能夠清楚地標(biāo)明其出處和意義。例如對(duì)于心率30次/分鐘的數(shù)據(jù)點(diǎn)，應(yīng)能夠明確該數(shù)據(jù)點(diǎn)屬于哪個(gè)受試者，哪個(gè)訪視期所采用集到的觀測(cè)值。
其次，對(duì)于歸屬性的理解還包括數(shù)據(jù)的創(chuàng)建歷史，每一個(gè)數(shù)據(jù)都應(yīng)能追溯到其源數(shù)據(jù)及其創(chuàng)建者，能清楚地反映是誰(shuí)觀察并記錄了該數(shù)據(jù)。也就是和一個(gè)具體成因或者來(lái)源相聯(lián)系，數(shù)據(jù)的歸屬性是稽查者重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。對(duì)于電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，電子簽名數(shù)據(jù)的創(chuàng)建者更明了。
數(shù)據(jù)的歸屬性也是數(shù)據(jù)完整性的重要內(nèi)容，能夠清楚地表明何時(shí)、何人及其對(duì)數(shù)據(jù)操作的類型，包括對(duì)數(shù)據(jù)的增、刪、改，這些內(nèi)容也是稽查痕跡的主要結(jié)構(gòu)。
2、可讀性
所謂可讀性，首先是要求記錄的數(shù)據(jù)信息字跡必須清楚可辨，任何不能被清楚閱讀的數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致誤解，因此不能被認(rèn)讀和理解的數(shù)據(jù)均不應(yīng)該被采用。
對(duì)于字跡清楚可辨的要求，實(shí)際上也暗含了對(duì)文檔保存的要求。對(duì)于數(shù)據(jù)記錄的紙質(zhì)文檔必須要用鋼筆或水筆來(lái)寫(xiě)，這樣隨著時(shí)間推移字跡不會(huì)因?yàn)樽兊蛲噬：y辨。對(duì)于采用電子采集的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA明確要求存檔的內(nèi)容和數(shù)據(jù)同時(shí)能夠被人和系統(tǒng)閱讀，這也對(duì)EDC系統(tǒng)做了明確的技術(shù)要求。
對(duì)于可讀性的要求，還包括對(duì)修改數(shù)據(jù)的操作要求。若需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行修改，原始的首次記錄必須被清楚地保留，因此對(duì)于修改后的原始數(shù)據(jù)建議用刪除線表示，而不應(yīng)該涂黑導(dǎo)致不可讀。因此，做任何更正時(shí)應(yīng)保持原記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和時(shí)間。
3、實(shí)時(shí)性
實(shí)時(shí)性對(duì)數(shù)據(jù)記錄和數(shù)據(jù)觀測(cè)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)提出了要求。任何數(shù)據(jù)的延遲記錄或錄入均會(huì)由于回憶偏倚而導(dǎo)致數(shù)據(jù)記錄的偏差和錯(cuò)誤。因此，對(duì)于觀測(cè)數(shù)據(jù)，越早越及時(shí)的記錄，數(shù)據(jù)質(zhì)量也就越高。
實(shí)時(shí)性也包括整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的更新情況，只有實(shí)時(shí)的數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)更新才能為數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)分析和管理提供可能，為臨床研究決策的及時(shí)得出提供有力支持。此外，對(duì)于EDC系統(tǒng)，實(shí)時(shí)性對(duì)數(shù)據(jù)的及時(shí)錄入采集也提出了要求。
實(shí)時(shí)性實(shí)際上暗含了對(duì)數(shù)據(jù)錄入時(shí)間節(jié)點(diǎn)記錄的要求，任何數(shù)據(jù)的錄入都應(yīng)當(dāng)有錄入的日期和時(shí)間。21CRF也提出了數(shù)據(jù)點(diǎn)時(shí)間標(biāo)識(shí)的要求。
4、原始性
第一次采集的數(shù)據(jù)叫源數(shù)據(jù)。源數(shù)據(jù)是唯一的，任何數(shù)據(jù)不可能有多重源數(shù)據(jù)。源數(shù)據(jù)作為最早記錄的數(shù)據(jù)，通常被視為更準(zhǔn)確和可靠。
數(shù)據(jù)的原始要求：源數(shù)據(jù)必須完整地記錄和保存在原始文檔中。原始文檔也叫源文檔，也叫源文件，是指制作副本或翻譯的原本。臨床研究中通過(guò)復(fù)制、掃描的文檔，應(yīng)注明復(fù)印件等標(biāo)注以示與源文件區(qū)分。GCP也規(guī)定了研究病歷作為臨床試驗(yàn)的原始文件，應(yīng)完整保存。
對(duì)于EDC系統(tǒng)，F(xiàn)DA已有藥政法規(guī)認(rèn)可和接受的電子源數(shù)據(jù)和電子源文件。
5、準(zhǔn)確性
準(zhǔn)確性是數(shù)據(jù)質(zhì)量的最基本要求，要確保錄入的數(shù)據(jù)能完整準(zhǔn)確無(wú)誤地反映臨床研究過(guò)程和結(jié)果，準(zhǔn)確性無(wú)法保障的數(shù)據(jù)是無(wú)法用于研究分析的。
準(zhǔn)確性還包括臨床研究的數(shù)據(jù)采集是否符合研究方案的需要，只有正確按照方案設(shè)計(jì)來(lái)實(shí)施臨床研究，保證方案的依從性，才能夠確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。
準(zhǔn)確性也暗含了數(shù)據(jù)在轉(zhuǎn)錄和傳輸過(guò)程中保持?jǐn)?shù)據(jù)可靠性的要求。
6、留存的持久性
持久性是指數(shù)據(jù)能長(zhǎng)時(shí)間保存。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后所有的數(shù)據(jù)信息都應(yīng)被做到載體中長(zhǎng)期保存，包括數(shù)據(jù)采集過(guò)程中產(chǎn)生的稽查痕跡，在數(shù)據(jù)需要被審閱和稽查時(shí)能及時(shí)獲取和訪問(wèn)。對(duì)于EDC項(xiàng)目電子備份的數(shù)據(jù)更易于保存和讀取。
7、采集的完整性
數(shù)據(jù)采集過(guò)程中缺失的數(shù)據(jù)越少，數(shù)據(jù)的整體越好，數(shù)據(jù)的質(zhì)量越高。缺失的數(shù)據(jù)包括未做（ND）、未知（UN）、無(wú)法獲?。∟A）等導(dǎo)致的空白數(shù)據(jù)點(diǎn)。
保存的數(shù)據(jù)庫(kù)中應(yīng)涵蓋所有的臨床研究數(shù)據(jù)，除了整套的試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)外，還應(yīng)包括數(shù)據(jù)創(chuàng)建、修改等操作軌跡及時(shí)間標(biāo)識(shí)的信息。
8、內(nèi)外的一致性
數(shù)據(jù)的一致性還包括內(nèi)部的一致性和外部的一致性。
內(nèi)部的一致性是指數(shù)據(jù)點(diǎn)之間的邏輯關(guān)系。例如性別和妊娠試驗(yàn)的邏輯關(guān)系，男性受試者不應(yīng)該有任何妊娠試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。因此數(shù)據(jù)內(nèi)部一致性越高，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)就越準(zhǔn)確，數(shù)據(jù)質(zhì)量也就越高。采用EDC技術(shù)，系統(tǒng)內(nèi)部附帶的編輯核查功能可以在數(shù)據(jù)輸入的第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)之間的邏輯問(wèn)題，并自動(dòng)發(fā)疑問(wèn)和添加標(biāo)注來(lái)提醒錄入者。
外部的一致性是指數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用，目前臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CDISC）建立的臨床試驗(yàn)存儲(chǔ)和交互標(biāo)準(zhǔn)越來(lái)越普及，CDISC標(biāo)準(zhǔn)涵蓋多個(gè)模塊，從病例報(bào)告表CRF設(shè)計(jì)到最后數(shù)據(jù)建立，從數(shù)據(jù)分析報(bào)告到結(jié)果的提交，目前EMEA和FDA已接受CDSIC標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)報(bào)告提交。
數(shù)據(jù)的一致性，還涉及數(shù)據(jù)編碼標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用，比如對(duì)于不良事件合并用藥的編碼，采用《藥事管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集》和世界衛(wèi)生組織藥物詞典WHO Drug 字典進(jìn)行編碼是國(guó)際上廣泛認(rèn)可的術(shù)語(yǔ)編碼標(biāo)準(zhǔn)。
二、數(shù)據(jù)的完整性
數(shù)據(jù)完整性是判斷數(shù)據(jù)可靠性和準(zhǔn)確性的重要標(biāo)志。它涉及臨床研究的多個(gè)方面，從數(shù)據(jù)采集開(kāi)始，到數(shù)據(jù)的錄入、轉(zhuǎn)移、存儲(chǔ)、恢復(fù)、報(bào)告、申報(bào)到存檔。因此，數(shù)據(jù)的完整性應(yīng)當(dāng)貫穿于第一個(gè)記錄的出現(xiàn)，直至試驗(yàn)結(jié)果的獲得和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)過(guò)程的各個(gè)方面。對(duì)于應(yīng)用EDC系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集的試驗(yàn)研究，該特性尤為重要。因?yàn)閿?shù)據(jù)中的數(shù)據(jù)是從外界輸入的，而數(shù)據(jù)輸入由于種種原因，會(huì)發(fā)生輸入無(wú)效或錯(cuò)誤信息。因此，EDC數(shù)據(jù)必須符合紙質(zhì)數(shù)據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并能對(duì)電子源數(shù)據(jù)進(jìn)行有效正確的采集和維護(hù)。所以，為了確保數(shù)據(jù)的完整性，臨床研究中電子化系統(tǒng)和程序必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)、測(cè)試、認(rèn)證、維護(hù)和管理。
廣義上，數(shù)據(jù)完整性包括兩個(gè)屬性，即物理完整性（比如自然災(zāi)害、硬件/軟件錯(cuò)誤、計(jì)算機(jī)病毒、物理?yè)p壞、系統(tǒng)過(guò)熱死機(jī)、掉電等，這些都可能造成數(shù)據(jù)的丟失和損壞）和邏輯完整性（例如稽查痕跡的留存、數(shù)據(jù)在各數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)轉(zhuǎn)移過(guò)程中不會(huì)發(fā)生變更等）。因此，要保證物理完整性，應(yīng)急預(yù)案和數(shù)據(jù)容災(zāi)技術(shù)的應(yīng)用對(duì)于EDC系統(tǒng)是非常重要的，而稽查痕跡的完整產(chǎn)生和留存也是邏輯完整性的有力保證的，只有這樣才能夠確保數(shù)據(jù)在任何傳輸過(guò)程中都能保持穩(wěn)定不變的特質(zhì)，使源數(shù)據(jù)值和輸出數(shù)據(jù)值在整個(gè)研究過(guò)程中，乃至未來(lái)的任何時(shí)候都具有可匹配性。
三、臨床研究數(shù)據(jù)管理的一般流程
臨床研究數(shù)據(jù)管理工作貫穿整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程，決定著臨床研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量。數(shù)據(jù)管理的一般流程為：
制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃→設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)采集工具（研究病歷/CRF表）→建立數(shù)據(jù)庫(kù) → 制定數(shù)據(jù)核查計(jì)劃，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)邏輯檢查功能 → 為臨床研究人員提供數(shù)據(jù)管理培訓(xùn)與幫助 → 數(shù)據(jù)采集 → 源數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查 → 數(shù)據(jù)清理→ 盲態(tài)審核 → 數(shù)據(jù)庫(kù)閉合→ 數(shù)據(jù)管理文件歸檔。
如下圖示：
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