粉末混合是固體制劑生產(chǎn)最為常見和最為基礎(chǔ)的單元操作，對于混合過程影響因素研究由來已久。為了設(shè)計(jì)出更為合理穩(wěn)健的混合工藝，必然要對混合的影響因素要有較為深入的認(rèn)識。本文集中探究物料方面的因素對混合過程的影響。
（1）混合過程
從隨機(jī)混合的理論來看，粉末混合的本質(zhì)是粉末在外力作用的隨機(jī)分布過程，但這描述的是理想情況下，粒子之間沒有相互作用。如果粒子間的作用力較小，不足以影響粒子在混合過程中的運(yùn)動(dòng)行為，這樣的混合過程也可以稱之為隨機(jī)混合。
然而，對于大多數(shù)藥物粉末混合來說，粉末中的顆粒之間必然存在相互作用，在大多數(shù)情況下，粉末之間的作用力會對混合過程產(chǎn)生顯著影響。如果在混合過程中，不同種類的粒子可以進(jìn)一步形成聚集體參與到后續(xù)的混合或其他工序過程中，一般被稱作定向混合。
對于大多數(shù)制劑粉末的混合過程而言，混合過程介于這二者之間，也遵從基本的混合規(guī)律。雖然這兩種混合方式中粒子的在混合過程中的運(yùn)動(dòng)形式不同，但是仍然被其三種最為基本的混合機(jī)理所涵蓋（對流、擴(kuò)散和剪切。為了實(shí)現(xiàn)粉末混合，顆粒之間也仍然需要出現(xiàn)相對運(yùn)動(dòng)，這種相對運(yùn)動(dòng)形式可以是以粒子聚團(tuán)或單個(gè)粒子的形式進(jìn)行。需要實(shí)現(xiàn)這種相對運(yùn)動(dòng)，需要兩個(gè)必要條件。一是粒子之間需要產(chǎn)生空隙，即膨脹過程，這是顆粒之間出現(xiàn)相互運(yùn)動(dòng)的必然條件；而是作用于粒子的力，這是粒子產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)的來源。
（2）物料性質(zhì)
對于單一物料而言，其性質(zhì)具有多樣性且相互聯(lián)系，有時(shí)候也難以定量，混合過程更是涉及多種物料，這大大增加了系統(tǒng)的復(fù)雜性，因此，一般無法對物料因素對混合過程的影響進(jìn)行定量關(guān)聯(lián)，大多數(shù)情況下的研究結(jié)果均呈現(xiàn)出一種類似經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的描述。然而，基于這種概況性的描述，也能夠更好地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估、完善試驗(yàn)過程，設(shè)計(jì)更為合理和穩(wěn)健的工藝過程。
（2.1）粒徑和粒徑分布
有研究者曾對固體制劑工藝中原料藥性質(zhì)的重要性進(jìn)行過調(diào)查，其中最為重要的因素包括粒徑和粒徑分布和載藥量，由此可以窺看對于物料的粒徑控制的重要性。
對于混合過程而言，粒徑的大小影響理論上的均勻分布程度。顯然，相同體積的物料下，顆粒的數(shù)量越多，粒徑越小，分布均勻的可能性越大。因此，在實(shí)踐中，為了實(shí)現(xiàn)原料藥在粉末中的均勻分布，常常需要采用整粒或者粉碎工序粒徑進(jìn)行控制，尤其是對于低規(guī)格制劑而言，原料藥粒徑必需控制一定限度內(nèi)。而對于固體制劑輔料中用量最大的填充劑的粒徑平均粒徑一般也在200μm以內(nèi)，一般也會采用粒徑大小進(jìn)行型號分級。一些用量較少的功能性的輔料，例如二氧化硅等，粒徑更小。
在混合過程中，粒徑大小不同的粒子往往展現(xiàn)出不同的運(yùn)動(dòng)行為。粒子的粒徑越大，受到的重力影響越大，比表面積更小，與之接觸的粒子對其影響能力更小，這使其更傾向于隨機(jī)混合過程。例如在回轉(zhuǎn)式混合設(shè)備的混合過程中，在合適的低轉(zhuǎn)速下，物料被桶壁帶至高出，部分粉末在重力的作用下從坡面滾落，粒徑更大的粒子受到的重力更大，與其他顆粒的接觸面積也相對更小，因此更容易克服周圍顆粒的束縛從而實(shí)現(xiàn)粒子移動(dòng)。對于這種混合方式，重力是其主要的混合動(dòng)力，因此這種類似的物料混合的關(guān)鍵因素往往是混合時(shí)間或總轉(zhuǎn)數(shù)（即顆粒移動(dòng)的路程）而非轉(zhuǎn)速大小。但是，隨著轉(zhuǎn)速的增加，質(zhì)量越大，離心力的作用增加越明顯，大粒徑粒子受到的影響可能更大，粒子可能更容易被壓實(shí)，不利于混合過程。
隨著顆粒粒徑的減小，伴隨而來的是表面缺陷增多，堆密度減小和顆粒間的粘附力增強(qiáng)。密度減小讓粒子所受的重力更小，重力不再是混合的主要?jiǎng)恿?，而需要設(shè)備對粉末提供更強(qiáng)的作用力，否則無法使粒子之間產(chǎn)生間隙、發(fā)生相互運(yùn)動(dòng)而混合。然而，粒徑更小和密度更小的粒子，由于重力作用不明顯，更容易在外力的作用下中與空氣混合而實(shí)現(xiàn)流體化，發(fā)生體積膨脹，這些粒子間隙的產(chǎn)生讓粒子之間的相互運(yùn)動(dòng)更為容易，混合效率提高。但需要注意的是更為明顯的體積膨脹可能使混合桶的剩余空間減小，粒子運(yùn)動(dòng)空間減小，從而降低混合效率。此外，這種極為細(xì)微粒子也極容易在混合中揚(yáng)塵而造成損失，例如濕法制粒過程中預(yù)混過程的中物料損失。對于粘附力增強(qiáng)，中等粘附力是有利于混合過程的，但粘附力過強(qiáng)會極大降低混合效率。粘附力對混合的影響將在下一節(jié)進(jìn)行詳細(xì)探討。
在實(shí)踐中，制劑混合過程中原料藥和輔料的粒徑和粒徑分布變異性是十分突出的問題，為了開發(fā)穩(wěn)健的混合工藝，制定合理的粒徑限度是必要的，但是常見得是僅設(shè)置原料藥的粒徑限度，而對輔料只是簡單地選擇型號，而不對粒徑限度進(jìn)行控制，輔料批次的變異性可能造成工藝不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)。
在粒徑表征中，通常需要制定D（10）、D（50）、D（90）的限度，而并非只是平均粒徑來對物料的粒徑進(jìn)行限定。在實(shí)踐中，由于參與混合的各個(gè)組分的粒徑均存在變異，通過簡單的試驗(yàn)可能很難確定合適的限度。通過收集不同批次的粒徑數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，或者一些邊界挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)可以拓寬各個(gè)粒徑分布相關(guān)參數(shù)是較為容易實(shí)現(xiàn)的方法。
另外一個(gè)需要特別注意的是粒徑的檢測結(jié)果，對于大批量而言，如何準(zhǔn)確的取樣以反應(yīng)整批物料的粒徑性質(zhì)是巨大的挑戰(zhàn)。在實(shí)踐中，很多粒徑控制的單元操作都是連續(xù)生產(chǎn)過程，工藝參數(shù)的波動(dòng)很可能帶來粒徑波動(dòng)，而這些波動(dòng)很可能不會被粒徑檢測結(jié)果所反映，因此，在很多時(shí)候，進(jìn)行邊緣挑戰(zhàn)是有必要的。
（2.2）粒子形態(tài)
粒子形態(tài)對混合過程的影響往往難以量化，但隨著一些特殊劑型（例如干粉吸入劑）需要對粉體行為進(jìn)行更為精準(zhǔn)的控制，粒子形態(tài)的研究得到了較大的發(fā)展。從隨機(jī)混合的角度看，球形和方形粒子往往流動(dòng)性更高，在外力作用下更高容易發(fā)生運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)速率更高，擴(kuò)散和剪切帶來的混合作用效果更佳，因此這種形態(tài)的粒子更容易混合均勻。然而，球形和方形粒子相互之間的接觸更少，在力的作用下更容易發(fā)現(xiàn)傾向性運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而發(fā)生分離。相對而言，片狀和針狀的粒子流動(dòng)更差，粒子需要更強(qiáng)的作用力才能發(fā)生運(yùn)動(dòng)，更難以混合均勻，但是一旦這種類粒子混合均勻之后，分離情況很難發(fā)生。
粒子表面形態(tài)會影響粒子之間的相互作用力，進(jìn)而對混合過程有重要影響。尤其是對于依賴于粒子間相互作用的定向混合而言，粒子表面的粗糙度和孔隙率等對粒子之間的粘附過程及結(jié)合強(qiáng)度有重要影響，進(jìn)而影響混合過程的粒子聚集體的狀態(tài)。一般而言，粒子表面粗糙度越高，越有利于粒子之間的結(jié)合；粒子表面孔隙率越高，越有利于小粒徑粒子的通過表面空隙與大粒子相結(jié)合。
（2.3）粒子密度
在不考慮粒子間粘附作用的情況下，密度更低粒子比密度更大的粒子更容易發(fā)生移動(dòng)、運(yùn)行形式也更容易受外力而改變（質(zhì)量越小，慣性越?。哺菀讓?shí)現(xiàn)均勻混合。不同物料混合時(shí)，密度存在差異，存在分離的風(fēng)險(xiǎn)，但是只要物料密度差距不是太大（不超過4倍），密度的差異往往不是關(guān)鍵因素。
（2.4）粘附力
混合的基本條件是外力作用下顆粒之間產(chǎn)生相互移動(dòng)，顯然粒子之間的相互作用力對顆粒之間的相互作用有重要影響。前面的分析我們也可以看出，很多對混合影響的物料因素，例如粒徑和表面形態(tài)，會通過影響粒子間的粘附力來影響混合過程。對于定向混合過程而言，粉體之間的相互作用力的調(diào)節(jié)更是混合過程的關(guān)鍵影響因素。
具有粘附力的粉末在混合過程中，粒子間的相互作用更強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)中的粒子更容易帶動(dòng)周圍的粒子一并發(fā)生相對移動(dòng)。在合適的混合動(dòng)力作用下，一般對于中等粘附力的粉末，在合適的混合動(dòng)力作用下，混合效率會得到較大改善。
如果兩個(gè)粒子間的粘附力相對于粒子本身的重力不可忽略（至少大于1~2個(gè)數(shù)量級），而是形成聚團(tuán)運(yùn)動(dòng)。這些聚團(tuán)運(yùn)動(dòng)，對于由對流機(jī)理控制的混合過程是較為有力的。如果這些團(tuán)聚在混合過程中剪切、碰撞中能夠分散聚團(tuán)，則能夠極大提高混合效率。但是如果這些聚團(tuán)不能分散，那么需要提供更大的混合動(dòng)力提高剪切和碰撞作用，以破壞團(tuán)聚。如果不同種類的粒子之間的粘附力大于同種粒子的團(tuán)聚力，延長混合時(shí)間，增加粒子與團(tuán)聚體的接觸概率，則可以從表面不斷侵蝕團(tuán)聚體，減小團(tuán)聚體并降低團(tuán)聚體的強(qiáng)度，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)粉末混合均勻。如果這些團(tuán)聚不能破壞，則可能無法實(shí)現(xiàn)均勻混合。
粒子間的粘附力來源于范德華力、靜電作用、機(jī)械結(jié)合、粒子間的表面張力和毛細(xì)管作用等，其大小與粒子的化學(xué)成分、粒徑、形態(tài)密度等相關(guān)，也與環(huán)境濕度、溫度和設(shè)備情況等相關(guān)。針對物料的粘附趨勢，有研究者提出了粘附因子常數(shù)：π=σ/（ρgR），粘附因子越小，物料的凝聚趨勢越小。其中σ是流動(dòng)狀態(tài)下的有效粘附力；ρ流動(dòng)狀態(tài)下的密度；g是重力常數(shù)；R是容器尺寸。顯然，粒子之間的粘附力越大，粘附因子越大。
正如前文所述，粒子間的有效粘附力主要與粒子的表面狀態(tài)有關(guān)。粒子的表面狀態(tài)可能與制備工藝相關(guān)，例如一般輥壓乳糖和噴霧干燥的乳糖的表面存在巨大差異。一些粒徑極小的粒子可以粘附在大粒子表面，進(jìn)而改變粒子的表面性質(zhì)。當(dāng)然，這需要選擇合適的輔料配伍。例如二氧化硅是最為常用助流劑，粘附在原料藥表面可以增大原料藥的粒徑、也可以作為橋架連接另外兩個(gè)小粒子粒徑；在干粉吸入劑的處方中，在載體與低粒徑原料藥（通常小于5μm）混合之前，先與微分乳糖混合，可以調(diào)節(jié)載體與原料藥之間的結(jié)合強(qiáng)度。很多環(huán)境因素也是通過影響粒子的表面性質(zhì)來影響粒子間的粘附力。例如濕度較低時(shí)，粒子表面的吸附水較低，容易產(chǎn)生靜電，進(jìn)而產(chǎn)生吸附；濕度較大時(shí)，表面的吸附水一方面可以提高粒子的導(dǎo)電性能，進(jìn)而降低靜電作用，但是也可以通過毛細(xì)作用而使粒子之間粘附作用增強(qiáng)。對于一些結(jié)晶性顆粒而言，表面結(jié)晶不完善，缺陷較多，容易在溫度升高是發(fā)生融化，進(jìn)而粘附力增加，對于熔點(diǎn)較低的藥物需要注意混合時(shí)（尤其是采用攪拌式混合設(shè)備）溫度升高帶來的影響。
設(shè)備也是影響粒子粘附的重要因素，也就是粘附因子公式中的容器尺寸。簡單來說，混合過程中能夠提供的剪切力越大，團(tuán)聚越容易分散，固體粉末更容易出現(xiàn)流體化現(xiàn)象，粉末之間存在空氣間隔，間距增加，粘附趨勢也相應(yīng)減小。尺寸越大混合桶往往能夠更大的剪切力，其粘附的影響也越小。
（2.5）物料比例
物料之間的相互作用力對混合過程有重要影響，而這種粒子間的相互作用往往是通過粒子之間的相互接觸實(shí)現(xiàn)的。物料的比例一方面確定了粒子之間的接觸概率，也確定了最終物料的分布狀態(tài)。
以簡單的二元混合物來看，當(dāng)其中一種物料占比較少時(shí)，混合過程中，占比較少的物料顆粒會逐漸分布在另一種物料的連續(xù)相中；隨著物料占比的提高，對于某個(gè)混合粒子而言，可以與同種物料和不同物料粒子接觸。顯然，這兩種狀態(tài)下粒子在混合過程中受到各種因素的影響是不一樣的。例如硬脂酸鎂用于干粉末混合時(shí)，超過一定濃度后，除去粘附在顆粒表面外，還會形成自聚顆粒，進(jìn)而降低整個(gè)粉末的流動(dòng)性。
在固體制劑粉末相關(guān)的物理現(xiàn)象中，這種“滲透閾值”的現(xiàn)象非常常見。在處方設(shè)計(jì)時(shí)一般需要遠(yuǎn)離這個(gè)物理性質(zhì)急劇變化的區(qū)域，以提高處方和工藝的穩(wěn)定性。對于一般粉末而言，這種比例一般是15~20%，而對于微粉化粉末而言，由于表面積大大增加，這個(gè)閾值會進(jìn)一步降低，可能低至1%~3%甚至更低。
（3）總結(jié)
粉末的混合是不同種類的粒子在力的作用下重新分布的過程，其中的作用力包括機(jī)械動(dòng)力、重力和粒子之間的相互作用力。不同的物料性質(zhì)可能在這些力的作用下產(chǎn)生不同的運(yùn)動(dòng)形式，進(jìn)而帶來不同的混合效果。通過思考這些物料性質(zhì)和這些作用力的交互，可以讓我們更好地理解混合過程，通過合理的處方和工藝設(shè)計(jì)進(jìn)而降低混合過程的風(fēng)險(xiǎn)。
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