隨著GMP對藥品安全生產(chǎn)要求的不斷提高，質(zhì)量管理體系需要不斷加強藥廠潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測，因此面對不斷提高的環(huán)境質(zhì)量要求，質(zhì)量管理部門應(yīng)加深對環(huán)境監(jiān)測的質(zhì)量認識，掌握環(huán)境監(jiān)測的技術(shù)手段，定期評估環(huán)境監(jiān)測程序的有效性和完整性，并且對環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)進行趨勢分析以尋找可以更好控制的區(qū)域。
1、定義
1.1潔凈室（區(qū)）：對懸浮粒子及微生物污染規(guī)定需進行環(huán)境控制的房間或區(qū)域。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少對該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。
1.2警戒限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準。
1.3糾偏限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標準，需要進行調(diào)查并采取糾正措施的限度標準。
2、潔凈區(qū)分級
2.1 A級：高風險操作區(qū)，如生產(chǎn)車間的灌裝區(qū)、放置膠塞桶和無菌裝配或連接操作的區(qū)域等；無菌檢查、微生物限度檢查操作區(qū)域等。
2.2 B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域；無菌檢查操作區(qū)所處的背景區(qū)域。
2.3 C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)；微生物限度檢查操作區(qū)所處的背景區(qū)域等。
3、監(jiān)控項目及方法
定期對潔凈區(qū)進行風量、壓差、溫濕度、懸浮粒子、微生物（包括沉降菌、浮游菌和表面微生物）項目監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)控數(shù)據(jù)評價環(huán)境的狀況。
3.1風量
3.1.1測試方法：靜態(tài)條件下進行測試，采用風量罩套取每間潔凈區(qū)房間高效過濾器送檢測風風量。制劑車間潔凈區(qū)風量每季度測試一次，其他潔凈區(qū)風量每半年測試一次。
3.1.2采樣點：潔凈區(qū)每間房間高效過濾器。
3.1.3可接受標準：根據(jù)房間面積換算換氣次數(shù)，與設(shè)計風量和換氣次數(shù)進行比對應(yīng)在設(shè)計范圍內(nèi)，并符合潔凈級別的要求。
3.2壓差
3.2.1測試方法：
（1）靜態(tài)測試：靜態(tài)條件下進行測試，運用壓差計測量相鄰房間的壓差，由設(shè)備動力科聯(lián)系外包單位進行測試。制劑車間潔凈區(qū)靜壓差每月測試一次，其他潔凈區(qū)靜壓差每半年測試一次。
（2）動態(tài)測試：生產(chǎn)前對掛有壓差表的房間進行壓差讀數(shù)并記錄，每天由車間工藝員進行記錄。
3.2.2采樣點：
（1）靜態(tài)測試：相鄰房間之間的靜壓差。
（2）動態(tài)測試：掛有壓差表的房間。
3.2.3可接受標準：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于10帕。
3.3溫濕度
3.3.1測試方法：采用關(guān)鍵操作房間內(nèi)放置溫濕度表顯示數(shù)值，每日生產(chǎn)前進行讀數(shù)并記錄。
3.3.2采樣點：關(guān)鍵操作房間。
3.3.3可接受標準：一般溫濕度應(yīng)控制在溫度18～26℃、相對濕度控制在45～65%，特殊情況根據(jù)不同產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)定要求。
3.4懸浮粒子
3.4.1測試方法：
（1）靜態(tài)測試：使用儀器①PMS的懸浮粒子采樣器,型號：LASAIR-Ⅲ350L；②PMS的懸浮粒子采樣器,型號：LASAIR-Ⅲ5100。
（2）動態(tài)測試儀器：在線粒子監(jiān)測系統(tǒng)。
（3）采樣前先確認潔凈區(qū)通風系統(tǒng)運行平穩(wěn)后，方可進行取樣。
（4）具體采樣方法參照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法》現(xiàn)行國家標準中的有關(guān)方法進行測試。
3.4.2采樣點：
（1）任何潔凈區(qū)內(nèi)取樣點應(yīng)不少于兩個。
（2）除受潔凈區(qū)的設(shè)備限制外，取樣點應(yīng)在整個潔凈區(qū)均勻布置。
（3）采樣點一般布置在距離地面0.8-1.5m之間或操作平臺的高度。
（4）盡量避免在塵粒較集中的回風口附近采樣，而且采樣人員應(yīng)站在采樣口的下風側(cè)，應(yīng)盡量少走動。
3.4.3可接受標準：
3.4.4更換高效過濾器后應(yīng)對懸浮粒子進行測試。
3.5微生物
（1）微生物監(jiān)測方法包括沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如接觸碟法和擦拭法）。在無菌生產(chǎn)過程中，應(yīng)當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。
（2）各潔凈級別環(huán)境微生物監(jiān)測的可接受標準為：
（3）經(jīng)采樣后的培養(yǎng)皿應(yīng)置于溫度為30-35℃的恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3-5天。
3.5.1沉降菌
3.5.1.1測試方法：
（1）采用自然沉降法收集空氣中的生物粒子于φ90*15mm規(guī)格的TSA（胰酪胨大豆瓊脂培養(yǎng)基）或營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基。
（2）每個培養(yǎng)皿暴露時間不得超過4小時；靜態(tài)測試時，暴露時間不得少于半小時。
（3）具體采樣方法參照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測試方法》現(xiàn)行國家標準中的有關(guān)方法進行測試。
3.5.1.2采樣點：
（1）采樣點一般布置在距離地面0.8-1.5m之間或操作平臺的高度。
（2）盡量避免在塵粒較集中的回風口附近采樣，而且采樣人員應(yīng)站在采樣口的下風側(cè)，應(yīng)盡量少走動。
3.5.2浮游菌
3.5.2.1測試方法：
（1）可采用在線監(jiān)測系統(tǒng)進行動態(tài)在線采樣監(jiān)測，或采用德國默克公司MAS-100NT狹縫式浮游菌采樣器等進行離線采樣監(jiān)測。
（2）采樣用培養(yǎng)基為φ90*15mm或φ75*15mm規(guī)格的TSA（胰酪胨大豆瓊脂培養(yǎng)基）或營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基。
（3）具體采樣方法參照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法》現(xiàn)行國家標準中的有關(guān)方法進行測試。
3.5.2.2采樣點：
（1）除受潔凈區(qū)的設(shè)備限制外，取樣點應(yīng)在整個潔凈區(qū)均勻布置。
（2）取樣點一般布置在距離地面0.8-1.5m之間或操作平臺的高度。
（3）應(yīng)根據(jù)被測區(qū)域的浮游菌控制限度和取樣方式確定取樣量，每個點一般采樣一次。
（4）盡量避免在回風口附近采樣，而且測試人員應(yīng)站在取樣口的下風側(cè)。
3.5.3表面微生物
3.5.3.1測試方法：
（1）采用接觸碟（TSA）法或擦拭法來進行表面微生物的采樣。接觸碟的接觸時間不得小于5秒。
（2）表面微生物的每點取樣面積控制在大于25c㎡左右。
（3）動態(tài)采樣時，對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當在關(guān)鍵操作完成后進行。
（4）采樣后需對表面進行清潔。
3.5.3.2采樣點：表面微生物監(jiān)測的取樣點數(shù)應(yīng)依下列因素確定：
（1）潔凈區(qū)的大小
（2）設(shè)備、管路等的復(fù)雜程度
（3）生產(chǎn)活動的重要性
（4）易受污染的部位等
4、監(jiān)測頻率
4.1生產(chǎn)用潔凈區(qū)
5、異常情況處理
5.1潔凈區(qū)懸浮粒子和微生物按照可接受標準的50%為警戒限、80%為糾偏限。
5.2當超出警戒和糾偏限度時，可以采用以下方法：
5.2.1通知相關(guān)部門負責人；
5.2.2經(jīng)過調(diào)查判斷超標的原因和導(dǎo)致的結(jié)果；
5.2.3根據(jù)實際情況制定相應(yīng)的糾正措施并執(zhí)行以解決問題；
5.2.4后續(xù)的回顧評價糾偏措施的有效性；
5.2.5其他
5.3常見異常情況處理
5.3.1 懸浮粒子超標的處理措施
5.3.1.1 當潔凈區(qū)懸浮粒子檢測數(shù)據(jù)超過警戒限度時，加強對該區(qū)域的清場清潔工作以及增加懸浮粒子的檢測頻次。
5.3.1.2當潔凈區(qū)懸浮粒子檢測數(shù)據(jù)超過糾偏限度時，應(yīng)重新對整個潔凈區(qū)進行清潔工作，完成后重新檢測，如仍不合格，應(yīng)對高效過濾器進行份風量、換氣次數(shù)以及泄漏等檢查。
5.3.2微生物超標的處理措施
5.3.2.1當潔凈區(qū)微生物檢測數(shù)據(jù)超過警戒限度時，應(yīng)加強對該區(qū)域的清場清潔工作。
5.3.2.2當潔凈區(qū)微生物檢測數(shù)據(jù)超過糾偏限度時，應(yīng)首先對該區(qū)域進行清潔消毒工作；回顧檢查清場記錄，并對清潔和消毒方法進行評估；重新檢測該區(qū)域的微生物，如微生物不合格，按懸浮粒子糾正措施解決。
6、數(shù)據(jù)分析
在日常的環(huán)境監(jiān)測中，應(yīng)及時分析環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)，是否監(jiān)測合格或出現(xiàn)傾向性數(shù)據(jù)，以評估潔凈室（區(qū)）環(huán)境是否受控，評估警戒限和糾偏限是否適合及所采取的糾偏措施是否恰當。
如果出現(xiàn)連續(xù)超過糾偏限和警戒限、關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)有污染微生物存在、空氣凈化系統(tǒng)進行任何重大的維修、消毒規(guī)程改變、設(shè)備有重大維修或增加、潔凈室（內(nèi)）結(jié)構(gòu)或區(qū)域分布有重大變動、引起微生物污染的事故、日常操作記錄反映出傾向性的數(shù)據(jù)時，應(yīng)重新評估監(jiān)測程序的合理性。
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