2019 年修訂并實(shí)施的《中華人民共和國藥品管理法》[1]第十二條規(guī)定，國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制。2021年 5 月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》[2]，對藥品上市許可持有人（簡稱“持有人”）和藥品注冊申請人規(guī)范開展藥物警戒活動予以明確要求。2022 年 4 月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》[3]，明確了藥物警戒檢查方式、缺陷風(fēng)險(xiǎn)等級及評定標(biāo)準(zhǔn)等。從此，藥物警戒檢查在我國正式拉開帷幕，對于促進(jìn)我國持有人持續(xù)完善藥物警戒體系、規(guī)范開展藥物警戒活動起到了積極地推動作用。
《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》[3]中明確指出藥物警戒檢查方式包括現(xiàn)場檢查和遠(yuǎn)程檢查，并將遠(yuǎn)程檢查定義為采用視頻、電話等方式開展的檢查。由于藥物警戒檢查不涉及生產(chǎn)車間、檢驗(yàn)設(shè)備、倉儲條件等情形，因此當(dāng)現(xiàn)場檢查遇到特殊情況時(shí)（如流行病暴發(fā)、極端天氣情況或交通限制等），遠(yuǎn)程檢查就成為一種有效的檢查方式。本文主要對藥物警戒遠(yuǎn)程檢查的流程及注意事項(xiàng)進(jìn)行探討，以期為該項(xiàng)工作提供參考和借鑒。
一、 遠(yuǎn)程檢查的優(yōu)勢與不足
相比較于現(xiàn)場檢查，遠(yuǎn)程檢查具有一定的優(yōu)勢，同時(shí)也存在不足。采用與否，主要視客觀情況而定。遠(yuǎn)程檢查的主要優(yōu)勢包括：①不受空間限制，只要具備網(wǎng)絡(luò)和通訊條件，均可以實(shí)施檢查；②提升檢查效率，由于不需要檢查人員到達(dá)現(xiàn)場，檢查員的抽調(diào)更為方便靈活，檢查時(shí)間更為充足，效率更高；③對于日常監(jiān)管工作中發(fā)現(xiàn)的問題，可隨時(shí)組織檢查人員通過遠(yuǎn)程檢查方式開展檢查，有利于更早發(fā)現(xiàn)和解決問題；④節(jié)約檢查時(shí)間，節(jié)約交通費(fèi)、差旅費(fèi)等費(fèi)用支出。
遠(yuǎn)程檢查存在的主要不足：①可能導(dǎo)致信息交流的失真和片面性傳遞[4]，美國傳播學(xué)家艾伯特梅拉比曾提出公式，信息的全部表達(dá)=7%語調(diào)+38%聲音+55%肢體語言，由于遠(yuǎn)程檢查時(shí)的非當(dāng)面性，可能導(dǎo)致信息交流的失真和片面性傳遞；②受空間條件限制，無法對相關(guān)數(shù)據(jù)（原始）進(jìn)行深入檢查，全面性、準(zhǔn)確性無法有效保證；②受到網(wǎng)絡(luò)速度、設(shè)備質(zhì)量高低、攝像頭角度等因素的影響，溝通交流中可能會出現(xiàn)視頻卡頓、模糊、聲音失真、畫面不全等情況，影響檢查效果。
二、遠(yuǎn)程檢查流程
2021 年 5 月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品檢查管理辦法（試行）》[5]（簡稱“《檢查辦法》”），是開展藥物警戒檢查的重要指導(dǎo)性文件，未涉及遠(yuǎn)程檢查相關(guān)內(nèi)容。本文參照現(xiàn)場檢查的一般流程，預(yù)設(shè)遠(yuǎn)程檢查場景為檢查組成員分散在各自工作單位，通過視頻會議系統(tǒng)及相關(guān)信息化工具，對持有人開展藥物警戒遠(yuǎn)程檢查的流程進(jìn)行梳理。
2.1 檢查任務(wù)制定
《檢查辦法》第九條規(guī)定，藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)制定年度監(jiān)督檢查計(jì)劃、布置檢查任務(wù)或者自行組織檢查?！端幬锞錂z查指導(dǎo)原則》[3]指出，各省級藥品監(jiān)督管理部門要將藥物警戒檢查納入到日常監(jiān)督檢查工作中，制定檢查計(jì)劃或方案，高效組織實(shí)施藥物警戒檢查工作。因此，各省級藥品監(jiān)督管理部門在制定年度監(jiān)督檢查計(jì)劃中應(yīng)包含藥物警戒檢查任務(wù)；同時(shí)，可明確檢查方式包括遠(yuǎn)程檢查。
2.2 明確溝通手段
隨著通信和多媒體技術(shù)的不斷發(fā)展，視頻會議系統(tǒng)成為一種常用的交流手段。視頻會議系統(tǒng)是集多媒體、通信、計(jì)算機(jī)和網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)發(fā)展和融合的產(chǎn)物，兼容了計(jì)算機(jī)的交互性、多媒體的復(fù)合性以及電視的真實(shí)性等特點(diǎn)[6]。對藥物警戒遠(yuǎn)程檢查，使用視頻會議系統(tǒng)進(jìn)行溝通交流是一種較為理想的選擇。在實(shí)施藥物警戒遠(yuǎn)程檢查前，應(yīng)提前通知持有人相關(guān)視頻會議系統(tǒng)軟件的下載、安裝和使用方法，并準(zhǔn)備好遠(yuǎn)程檢查所需的設(shè)施和設(shè)備，如電腦、手機(jī)、攝像機(jī)等。
2.3 檢查人員選派
藥物警戒檢查人員的選派及檢查組的組建由派出檢查單位負(fù)責(zé)。檢查組實(shí)行組長負(fù)責(zé)制，檢查組一般由 2 名及以上的檢查員組成，檢查員一般應(yīng)具有藥品不良反應(yīng)監(jiān)測或藥物警戒工作經(jīng)驗(yàn)，熟悉藥品不良反應(yīng)監(jiān)測評價(jià)及藥物警戒相關(guān)法律法規(guī)知識，具備發(fā)現(xiàn)和識別相關(guān)問題的能力；如有必要，可以選派相關(guān)領(lǐng)域、相關(guān)專業(yè)方向的專家參加檢查。同時(shí)，基于遠(yuǎn)程檢查的特點(diǎn)，視情況，可選派持有人屬地藥品監(jiān)督管理部門或其藥品檢查機(jī)構(gòu) 1～2 人，赴持有人所在現(xiàn)場，配合實(shí)施遠(yuǎn)程檢查。為提升檢查效率及簽字確認(rèn)環(huán)節(jié)的便捷性，參與檢查的人員還需事先準(zhǔn)備好個(gè)人電子簽章。
2.4 檢查資料準(zhǔn)備
根據(jù)檢查需要，派出檢查單位在實(shí)施檢查前可要求持有人提交以下材料。
2.4.1 藥物警戒體系主文件 藥物警戒體系建設(shè)和藥物警戒活動是持有人實(shí)施藥物警戒制度的核心內(nèi)容，而藥物警戒體系主文件（Pharmacovigilance System Master File, PSMF）又是描述持有人藥物警戒體系及活動的重要文件；持有人創(chuàng)建和維護(hù)的 PSMF 需要確保與現(xiàn)行藥物警戒體系及活動情況保持一致[7]。持有人應(yīng)根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門檢查通知的要求，提交最新版本的 PSMF。
2.4.2 相關(guān)材料 根據(jù)檢查任務(wù)需要，派出檢查單位可要求持有人提供《藥物警戒檢查要點(diǎn)》[3]中機(jī)構(gòu)人員與資源、質(zhì)量管理與文件記錄、監(jiān)測與報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)識別與評估及風(fēng)險(xiǎn)控制等 5 個(gè)模塊涉及的相關(guān)材料。內(nèi)容主要包括：制度和規(guī)程文件、藥物警戒相關(guān)活動記錄、個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告材料、相關(guān)培訓(xùn)過程資料、季度或年度藥品不良反應(yīng)分析評價(jià)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)信號檢測過程材料、上市后安全性研究方案、藥物警戒計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)溝通材料、藥品不良反應(yīng)聚集性事件或群體不良事件處置材料等。
持有人需按照省級藥品監(jiān)管部門檢查通知（方案）中規(guī)定的時(shí)限，及時(shí)向派出檢查單位（一般為省級藥品檢查機(jī)構(gòu)或監(jiān)測評價(jià)機(jī)構(gòu)）提交上述相關(guān)資料。派出檢查單位根據(jù)檢查方案中檢查組成員的分工，將相關(guān)資料郵寄或發(fā)送電子版至檢查員。
2.5 檢查方案制定
參照《檢查辦法》第十六條規(guī)定，派出檢查單位應(yīng)當(dāng)在實(shí)施藥物警戒檢查前制定檢查方案。派出檢查單位應(yīng)對持有人提交的資料進(jìn)行審查，并結(jié)合持有人類型、規(guī)模、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)特征、既往檢查結(jié)果等情況制定檢查方案。檢查方案一般包括檢查時(shí)間、檢查事項(xiàng)、檢查組成員的分工、日程安排以及其他與遠(yuǎn)程檢查特點(diǎn)相關(guān)的要求，如信息溝通交流、簽字確認(rèn)、資料郵寄等。為確保使用視頻會議系統(tǒng)期間相關(guān)涉密事項(xiàng)、材料的保密性和安全性，一般事先需要檢查人員簽署保密協(xié)議。必要時(shí)，參加檢查的檢查員應(yīng)當(dāng)參與檢查方案的制定。檢查方案需經(jīng)過派出檢查單位審核同意后，方可下發(fā)給檢查組實(shí)施。
2.6 首次會議
參照《檢查辦法》第十八條規(guī)定，當(dāng)藥物警戒遠(yuǎn)程檢查開始時(shí)，檢查組應(yīng)當(dāng)召開首次會議。首次會議內(nèi)容應(yīng)包括：①檢查組與持有人確認(rèn)檢查范圍、確認(rèn)參會人員；②檢查組告知檢查紀(jì)律、廉政紀(jì)律、注意事項(xiàng)及持有人享有陳述申辯的權(quán)利和應(yīng)履行的義務(wù)；③持有人簽署廉政承諾書并介紹藥物警戒體系概況及藥物警戒活動開展情況。此外，檢查組和持有人在會議開始前，需要準(zhǔn)備、調(diào)試好視頻會議系統(tǒng)和遠(yuǎn)程檢查設(shè)備，確保畫質(zhì)清晰、語音流暢；并做好拍照、截屏、視頻錄制等，保留好相關(guān)原始影、音資料。
2.7 實(shí)施檢查
參照《檢查辦法》第十九條規(guī)定，檢查組應(yīng)按照藥物警戒遠(yuǎn)程檢查方案實(shí)施檢查，檢查組成員應(yīng)當(dāng)熟悉檢查方案及持有人提交的檢查資料等內(nèi)容，并如實(shí)做好檢查記錄。檢查方案如需變更的，應(yīng)當(dāng)報(bào)派出檢查單位同意。檢查期間若發(fā)現(xiàn)持有人存在涉嫌違法違規(guī)等情形，以及重大產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)固定證據(jù)并立即報(bào)告派出檢查單位。
檢查過程中應(yīng)注意：①持有人需準(zhǔn)備好傳真機(jī)、相機(jī)、掃描儀等設(shè)備，以隨時(shí)準(zhǔn)備掃描、拍攝、發(fā)送相關(guān)文件資料；②檢查期間，藥物警戒負(fù)責(zé)人、藥物警戒部門負(fù)責(zé)人等相關(guān)人員必須處于在崗狀態(tài)，隨時(shí)接受檢查組問詢；③持有人應(yīng)及時(shí)提供檢查所需的文件、記錄、數(shù)據(jù)、檔案、證明材料等資料，并確保真實(shí)、準(zhǔn)確、可辨識；④根據(jù)需要，檢查組可通過視頻方式查看持有人辦公場所、信息化系統(tǒng)、數(shù)據(jù)庫、檔案管理情況等；⑤持有人應(yīng)當(dāng)積極配合檢查，不得以任何理由拒絕、逃避、拖延或者阻礙檢查；⑥檢查組成員對于檢查中發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)當(dāng)書面記錄，并根據(jù)實(shí)際情況取證，包括視頻錄像、人員訪談錄音、文件資料打印等。
2.8 缺陷項(xiàng)目確定
參照《檢查辦法》第二十二條規(guī)定，檢查結(jié)束后，檢查組組長應(yīng)召集組員，對檢查結(jié)果進(jìn)行匯總、分析、討論，按照《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》缺陷的分類標(biāo)準(zhǔn)（嚴(yán)重缺陷 12 項(xiàng)、主要缺陷 40 項(xiàng)、一般缺陷 48 項(xiàng)），對缺陷進(jìn)行分級，并評估缺陷造成危害的嚴(yán)重性及危害發(fā)生的可能性，提出采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的處理建議。
由于檢查組成員處于分散辦公狀態(tài)，可通過視頻會議系統(tǒng)充分討論后，由檢查組組長起草缺陷問題清單，并經(jīng)全體組員一致同意。此環(huán)節(jié)，缺陷問題清單可能需在各組員中進(jìn)行數(shù)次傳輸，因此，問題清單的文件名應(yīng)完整清晰，備注清楚修改的時(shí)間或版本號，確保文件在傳輸中的信息安全。
2.9 末次會議
作為藥品檢查工作中的一般性流程，末次會議同首次會議一樣，是藥物警戒遠(yuǎn)程檢查工作中的必需流程。末次會議的內(nèi)容及注意事項(xiàng)一般包括：①提前調(diào)試好視頻會議系統(tǒng)，確保畫質(zhì)清晰、語音流暢，并做好拍照、截屏、視頻錄制等；持有人一方參加首次會議的人員，原則上均應(yīng)參加末次會議。②檢查組向持有人通報(bào)本次檢查情況、缺陷項(xiàng)目、風(fēng)險(xiǎn)控制措施建議等。③持有人對通報(bào)情況有異議的，可以陳述申辯，檢查組應(yīng)當(dāng)如實(shí)記錄，并結(jié)合陳述申辯內(nèi)容確定缺陷項(xiàng)目。④持有人對通報(bào)情況無異議的，需將缺陷問題清單打印出來，一式 2 份或 3 份，持有人法定代表人或藥物警戒負(fù)責(zé)人在缺陷問題清單上簽字確認(rèn)，并加蓋持有人企業(yè)公章。
2.10 檢查報(bào)告撰寫
參照《檢查辦法》第二十四條規(guī)定，檢查組應(yīng)當(dāng)根據(jù)缺陷內(nèi)容，按照《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》中的評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定，提出本次遠(yuǎn)程檢查結(jié)論，檢查結(jié)論分為符合要求、基本符合要求和不符合要求 3 種情形。檢查組需將檢查結(jié)論和處理建議列入遠(yuǎn)程檢查報(bào)告。需要額外注意，本環(huán)節(jié)中檢查組可借助視頻會議系統(tǒng)進(jìn)行討論，確定檢查結(jié)論，按照檢查方案中的工作安排完成遠(yuǎn)程檢查報(bào)告的撰寫（一般由檢查組組長完成）。檢查報(bào)告內(nèi)容一般包括檢查概述、檢查情況匯總、缺陷及分類、檢查結(jié)論等。
2.11 簽字、郵寄
參照《檢查辦法》第二十三條規(guī)定，缺陷問題清單經(jīng)持有人簽字、蓋章確認(rèn)后，還需檢查組成員簽字確認(rèn)。在首次會議及末次會議上，由持有人簽署的廉政承諾書、缺陷問題清單（一式 3 份），需郵寄給檢查組組長；檢查組組長及組員可采用電子簽章形式分別予以簽字確認(rèn)；最后及時(shí)將缺陷問題清單、遠(yuǎn)程檢查報(bào)告、檢查記錄及相關(guān)資料等郵寄報(bào)送派出檢查單位。郵寄應(yīng)選擇正規(guī)快遞公司，如中國郵政、順豐速運(yùn)等，確保資料的安全。
2.12 綜合評定結(jié)論
參照《檢查辦法》第二十九條規(guī)定，派出檢查單位在收到藥物警戒遠(yuǎn)程檢查報(bào)告等資料后，應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成審核，形成綜合評定結(jié)論（分為符合要求、基本符合要求和不符合要求三種情形）。藥品檢查機(jī)構(gòu)根據(jù)綜合評定結(jié)論出具《藥品檢查綜合評定報(bào)告書》，內(nèi)容一般包括持有人信息、實(shí)施單位、檢查范圍、檢查依據(jù)、檢查人員、問題或缺陷、綜合評定結(jié)論等內(nèi)容。
2.13 報(bào)藥品監(jiān)管部門
派出檢查單位將《藥品檢查綜合評定報(bào)告書》報(bào)藥品監(jiān)督管理部門。藥品監(jiān)督管理部門及時(shí)將綜合評定結(jié)論告知相關(guān)持有人。
2.14 缺陷項(xiàng)目整改
參照《檢查辦法》第三十二條規(guī)定，藥物警戒遠(yuǎn)程檢查結(jié)束后，持有人應(yīng)當(dāng)在 20 個(gè)工作日內(nèi)針對缺陷項(xiàng)目進(jìn)行整改，并提交整改報(bào)告。整改報(bào)告應(yīng)當(dāng)至少包含缺陷描述、缺陷調(diào)查分析、風(fēng)險(xiǎn)評估、風(fēng)險(xiǎn)控制、整改審核、整改效果評價(jià)等內(nèi)容，針對缺陷成因及風(fēng)險(xiǎn)評估情況，逐項(xiàng)描述風(fēng)險(xiǎn)控制措施及實(shí)施結(jié)果。無法按期完成整改的，應(yīng)當(dāng)制定整改計(jì)劃，并作為對應(yīng)缺陷的整改完成情況列入整改報(bào)告，整改報(bào)告應(yīng)當(dāng)提交給派出檢查單位。
2.15 檢查結(jié)果處理
按照《中華人民共和國藥品管理法》及《檢查辦法》有關(guān)規(guī)定，對藥物警戒檢查綜合評定結(jié)論為“基本符合要求”和“不符合要求”情形的，藥品監(jiān)督管理部門可采取告誡、約談、限期整改、暫停生產(chǎn)、銷售、使用、進(jìn)口等行政監(jiān)管措施，消除安全隱患。
三、總結(jié)
《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》的發(fā)布和實(shí)施對我國全面推進(jìn)藥物警戒制度有著重大意義和深遠(yuǎn)影響[8]。2020 年修訂并實(shí)施的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[9]規(guī)定藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查的主要內(nèi)容包括對《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》的檢查。一旦持有人存在未遵守《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》情形的，《中華人民共和國藥品管理法》第一百二十六條規(guī)定的相關(guān)行政處罰措施同樣適用于該持有人。
藥物警戒涉及多學(xué)科領(lǐng)域，對從業(yè)人員個(gè)人素質(zhì)要求較高，相較于藥品生產(chǎn)、藥品經(jīng)營等檢查，藥物警戒檢查在我國處起步階段，相關(guān)工作機(jī)制和程序有待逐步探索、積累經(jīng)驗(yàn)并不斷完善[10]。這一時(shí)期，各級監(jiān)管、檢查機(jī)構(gòu)、監(jiān)測評價(jià)機(jī)構(gòu)應(yīng)立足法規(guī)、積極作為，通過務(wù)實(shí)、高效、專業(yè)的藥物警戒檢查工作，提升持有人藥物警戒工作能力，不斷強(qiáng)化藥品安全治理水平，保護(hù)和促進(jìn)公眾健康。
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