【摘要】
近年來，真實世界研究日益得到重視。因其涉及患者資料，研究結(jié)果可能會對患者目前及未來權(quán)益與安全產(chǎn)生影響，故醫(yī)學(xué)倫理審查也需應(yīng)用于真實世界臨床研究，同時應(yīng)思考研究結(jié)論對患者產(chǎn)生結(jié)局影響的倫理性。本文描述了醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的來源及如何應(yīng)用于傳統(tǒng)臨床試驗；簡要介紹了真實世界研究的相關(guān)特性；探討了如何對真實世界研究進行醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審查，以期促進真實世界研究的倫理學(xué)審查機制的完善，更好保護患者的權(quán)益與安全。
倫理學(xué)（ethics）由來已久。第一個完整的醫(yī)學(xué)研究倫理規(guī)范是1964 年提出的赫爾辛基宣言（declaration of Helsinki）。這是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)εR床研究進行自我規(guī)范的重要基礎(chǔ)文件，它整合了 1947年發(fā)布的紐倫堡條約（Nuremberg code）和 1948 年發(fā)布的日內(nèi)瓦宣言（declaration of Geneva）的主要內(nèi)容[1]。自1975年以來，赫爾辛基宣言進行了5次重大修訂?，F(xiàn)有版本仍存許多有爭議的話題，這些分岐主要由于發(fā)達(dá)國家與發(fā)展中國家對社會及倫理問題認(rèn)識存在區(qū)別。
赫爾辛基宣言對臨床研究的倫理規(guī)范進行了詳細(xì)定義。該宣言指出：臨床研究的主要目的是了解疾病病原及病理原因，改進預(yù)防、診斷及治療的程序。該宣言也指出，對于臨床研究參與者的健康考慮應(yīng)高于對社會及科學(xué)的興趣[2]。以此為基礎(chǔ)，由國際協(xié)調(diào)會議（international conference of harmonization，ICH）在 1996 年發(fā)布了藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP），這是醫(yī)學(xué)臨床研究在倫理方面的又一重要規(guī)范。
GCP 主要是針對傳統(tǒng)臨床試驗，多為隨機對照設(shè)計。由于試驗條件控制嚴(yán)格，通常也稱為解釋性隨機對照試驗（explanatory randomized controlled trial，eRCT）。GCP 的重要之處在于：它是臨床研究設(shè)計、執(zhí)行、記錄、報告在倫理和科學(xué)質(zhì)量方面的最高國際標(biāo)準(zhǔn)[3]。GCP 對臨床研究的要求具有很詳細(xì)的描述。認(rèn)真徹底地執(zhí)行 GCP 可有效保證臨床研究參與者的安全、權(quán)益和健康。
GCP 最初建立的目的，是把美國、歐洲、日本的臨床研究放在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下，便于認(rèn)可在不同法規(guī)環(huán)境下各自的臨床研究數(shù)據(jù)。GCP 同時也考慮了加拿大、澳大利亞、北歐各國及世界衛(wèi)生組織（WHO）在這方面的需求。WHO 也出版了有關(guān) GCP 的指南，在內(nèi)容上與 ICH 版本有類似之處，但其更注重醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題[4]。通過多年執(zhí)行后，GCP 在傳統(tǒng)臨床試驗中的作用及價值已得到包括中國在內(nèi)眾多國家的充分認(rèn)可，已成為傳統(tǒng)臨床試驗的指導(dǎo)性文件。2018 年 7 月，中國發(fā)布《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（修訂草案征求意見稿）》，對中國藥物試驗提出了相關(guān)規(guī)范要求，包括特別提及的醫(yī)學(xué)倫理方面的問題及相關(guān)內(nèi)容[5]。
eRCT 目前仍是醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域評價干預(yù)治療效應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，主要用于藥物和醫(yī)療器械上市前的臨床評價，并成為獲準(zhǔn)上市的關(guān)鍵證據(jù)[6]。但藥物和器械的安全性問題，尤其是嚴(yán)重罕見不良事件，難以通過 eRCT 完全暴露和發(fā)現(xiàn)。監(jiān)管機構(gòu)通常要求新藥或醫(yī)療器械上市后，需要在臨床真實醫(yī)療環(huán)境中，長期監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，臨床醫(yī)生在臨床實踐中對藥品或器械的應(yīng)用可能也會發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥。隨著醫(yī)療信息和數(shù)據(jù)技術(shù)的普及與應(yīng)用，基于臨床醫(yī)療實踐的臨床觀察性研究逐漸增多，真實世界研究（real world study，RWS）日益受到廣泛關(guān)注[7]。
如何對真實世界研究進行醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審查是目前亟待解決的關(guān)鍵問題之一，但相關(guān)研究較少。真實世界研究當(dāng)中的倫理問題通常包括以下方面：① 知情同意；② 患者完全自主地參與；③ 研究透明度；④ 隱私及健康公平性問題（例如，是否選擇貧困地區(qū)的病患）；⑤ 由研究產(chǎn)生的資料保護權(quán)及使用權(quán)[8]。本文主要探討真實世界環(huán)境下藥品及器械研究方案的倫理審查問題。
1、真實世界研究
eRCT 通常通過隨機分組，達(dá)到已知和未知預(yù)后因素在試驗組和對照組的平衡，從而最大程度消除干預(yù)以外的其它因素對治療效應(yīng)的影響。常規(guī)eRCT 是在有 GCP 培訓(xùn)和研究資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)中進行的，最終進入研究的病患常經(jīng)過嚴(yán)格挑選，旨在使各種條件等同且嚴(yán)格控制的情況下研究干預(yù)措施的治療效應(yīng)。
與 eRCT 相比，RWS 旨在評估干預(yù)（如藥品）在實際醫(yī)療環(huán)境中使用的結(jié)果，包括實際有效性和安全性，以期為醫(yī)療衛(wèi)生決策提供依據(jù)[9]。RWS 在設(shè)計上更多樣化，可以是前瞻性研究，也可是回顧性研究，或兩者結(jié)合；可以是觀察性研究，也可對干預(yù)進行隨機分配（如實用性隨機對照研究，pRCT）[10]。RWS 的資料來源也具有多樣性。除了前瞻性主動收集的數(shù)據(jù)外，還有既有的健康數(shù)據(jù)，如電子化和非電子化的病歷檔案、醫(yī)療保險的報銷檔案、常規(guī)體檢記錄、藥品不良事件自發(fā)報告等。此外，RWS 對入組患者也有相應(yīng)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以保證目標(biāo)人群的合理性（即能回答研究問題所覆蓋的人群）和準(zhǔn)確性（即準(zhǔn)確找到關(guān)注的人群）。
無論哪一種設(shè)計和數(shù)據(jù)，RWS 都涉及患者資料，有時涉及有限的患者資料（如 pRCT 數(shù)據(jù)），有時是大量患者信息（如醫(yī)療報告檔案）。這給 RWS研究方案的審查帶來以下問題。① RWS 是否和eRCT 一樣，在開展研究之前要接受醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審查？② GCP 的要求是否適用于 RWS？③ 知情同意和個人信息去標(biāo)識化如何處理？④ 研究結(jié)果若不符合預(yù)期，其結(jié)果是否應(yīng)公開發(fā)表？⑤ 研究的注冊和公開發(fā)表。
2、針對藥物和器械真實世界研究的倫理審查問題
GCP 包含了 13 條重要原則，包括任何臨床研究都應(yīng)該根據(jù)由赫爾辛基宣言所制定的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則進行；在開展臨床研究前，預(yù)期收益和潛在危險應(yīng)做合理比較；患者權(quán)益、安全及健康高于一切，包括科學(xué)和社會利益；臨床研究應(yīng)以科學(xué)為依據(jù)，并清晰和詳細(xì)地在研究方案中描述；最終執(zhí)行的研究方案應(yīng)反映機構(gòu)審查委員會和/或獨立倫理委員會的審查意見；開展研究前，應(yīng)取得知情同意書；患者信息及私隱應(yīng)得到充分保護等。
盡管 RWS 和 eRCT 在研究目的、設(shè)計、執(zhí)行、用途上有差別[11]，但因其同屬臨床研究，涉及患者信息，患者風(fēng)險、權(quán)益和健康保護與傳統(tǒng)的 eRCT也有相似之處，在 GCP 中涉及到的部分原則也同樣適用于 RWS[3]。因此，RWS 也應(yīng)該接受獨立的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審查。但依據(jù)不同的研究方案，倫理審查的側(cè)重點可能有所差異。
2.1 實用性隨機對照研究（pRCT）
pRCT 屬于前瞻性驗性設(shè)計，其最大特點是患者來自于實際醫(yī)療環(huán)境，患者納入標(biāo)準(zhǔn)比較寬泛，盡可能接近常規(guī)醫(yī)療。由于引入了隨機和對照，pRCT 一定程度上需要預(yù)先設(shè)定臨床干預(yù)方案并要求研究者按照分配的干預(yù)治療患者，這與 eRCT 有相似之處[10]。但是，其與 eRCT 的關(guān)鍵區(qū)別在于，pRCT 通常不會用于新藥注冊，進行比較的干預(yù)措施通常是兩種或者更多已經(jīng)上市的藥品或者醫(yī)療器械。在患者的隨訪、檢查等眾多方面，一般不強加除常規(guī)醫(yī)療以外的內(nèi)容。
因此，在這樣的環(huán)境下，盡管 pRCT 與 eRCT在倫理審查上有相同之處，如患者的安全保護、風(fēng)險控制等，但同時也有重要區(qū)別。例如，pRCT 不一定需要在具有 GCP 資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)開展；患者參與 pRCT 的部分花費（如按照常規(guī)臨床醫(yī)療需要開展的實驗室檢查等）不計入研究費用。此外，研究負(fù)責(zé)人的背景可能多樣化。
2.2 登記研究（registry）
登記研究通常是以某種疾病、某種醫(yī)療產(chǎn)品或某種服務(wù)為對象，采用前瞻性數(shù)據(jù)收集，形成相關(guān)研究數(shù)據(jù)庫的研究[12]。其中，針對產(chǎn)品的登記研究是藥品和器械評價的重要研究方式。其重要特點之一，是患者通常接受了目標(biāo)治療。另外一個特點是，該研究方式屬于觀察性設(shè)計，研究者不應(yīng)該干預(yù)臨床醫(yī)療過程。根據(jù)赫爾辛基宣言第28條，倫理審查重點包括：該研究如何處理研究問題和正常醫(yī)療工作的關(guān)系；是否把將參與登記研究的患者利益放在首位；若出現(xiàn)問題，是否有預(yù)先計劃及恰當(dāng)處理方法；該研究如何保護患者的信息及醫(yī)療的安全。在開展登記研究前，取得患者的知情同意也是很重要的一個環(huán)節(jié)。
2.3 回顧性數(shù)據(jù)庫研究（retrospective database study）
回顧性數(shù)據(jù)庫研究通常是以基于既有健康醫(yī)療信息資料庫的研究，如醫(yī)院電子病歷、醫(yī)保報銷文檔、藥品不良反應(yīng)自發(fā)報告等[13]。該類研究有幾個特點：① 已有數(shù)據(jù)庫不是為特定研究設(shè)計的；② 這些資料記錄了已發(fā)生的常規(guī)醫(yī)療過程和結(jié)局；③ 數(shù)據(jù)量較大。
基于回顧性數(shù)據(jù)庫的研究通常不會直接接觸患者本身，不會帶來潛在的患者安全性問題，但如何保護患者隱私是該類研究倫理審查的重點。特別是在患者人數(shù)較少（如罕見病研究）的情況下，倫理審查應(yīng)著眼于如何保證患者身份資料在到達(dá)研究者之前被加密。由于該類研究的特點，在倫理審查時一般會對患者知情同意進行豁免。具體見 3.2 詳述。
3、幾個重要普適性問題
真實世界研究的倫理問題可分為三個階段：① 數(shù)據(jù)收集階段；② 數(shù)據(jù)分析階段；③ 結(jié)果發(fā)表階段[14]。無論是哪一類 RWS 研究，以下 6 個問題均可能在不同階段出現(xiàn)，具有普適性。
3.1 研究方案是否充分考慮倫理要求
一個好的臨床研究方案應(yīng)該有充分的倫理學(xué)考慮，RWS 也不例外。對 RWS 的醫(yī)學(xué)倫理審查，應(yīng)審查研究設(shè)計是否能回答科學(xué)研究的問題，而不是建立在以商業(yè)推廣為目的的基礎(chǔ)之上。此外，醫(yī)學(xué)倫理審查還應(yīng)確認(rèn)研究方案提出需要收集的資料未超過回答相關(guān)研究問題所需的資料范圍，也不能以臨床研究名義收集超過研究目的的臨床資料。
3.2 知情同意問題
中國藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（修訂草案征求意見稿）第三章提到：“倫理委員會的職責(zé)是保護受試者的權(quán)益和安全，特別應(yīng)當(dāng)關(guān)注弱勢受試者……倫理委員會應(yīng)當(dāng)審查是否存在受試者被強迫、利誘等不正當(dāng)?shù)挠绊懚鴧⒓优R床試驗”[ 5 ]。pRCT 和登記研究在開始研究之前必須得到患者知情同意。在知情同意書中，應(yīng)對研究內(nèi)容作完整通俗的解釋，應(yīng)確保病患的參與是自愿的。同時，也應(yīng)明確解釋如何使用研究所產(chǎn)生的資料。現(xiàn)在，不少 RWS 也采集病患血液或基因標(biāo)本。有時候因為研究設(shè)計上的需求，這些標(biāo)本的檢查可能會置后，從而可能造成受試者（患者）無法及時獲得相應(yīng)檢查的結(jié)果。不論哪一種情況，知情同意書上應(yīng)該明確詳細(xì)的說明這些標(biāo)本歸屬權(quán)、如何保存以及使用。
在臨床進行真實世界研究時，藥物或器械的使用范圍有可能是超適應(yīng)癥使用。對此，倫理的審查應(yīng)該重點檢查這種做法的必要性以及是否有相關(guān)的醫(yī)學(xué)依據(jù)。此外，倫理審查也應(yīng)該確保研究者制定了完善的應(yīng)急處理辦法，在出現(xiàn)問題時能最大程度地保護患者的安全。對這一類研究，倫理審查也應(yīng)該確保對研究者提供了充分的保護措施。
與傳統(tǒng)臨床試驗研究一樣，在臨床進行的真實世界研究在研究過程都可能有不確定的風(fēng)險因素。這些由于不確定的風(fēng)險可能帶來病患安全上的考慮，包括病患是否在參與研究中有足夠醫(yī)療保險的覆蓋，在患者的知情同意書上都應(yīng)該清晰的說明。
回顧性數(shù)據(jù)庫研究由于基于既有數(shù)據(jù)，不涉及對患者的干預(yù)。該類研究可向倫理委員會申請豁免患者知情同意。但其研究方案仍需倫理審查機構(gòu)審查并得到書面批準(zhǔn)。
3.3 研究方案是否考慮到患者權(quán)益得到了充分保障
對于使用已得到藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，但研究開始時還未被社保目錄所包括的藥品或器械，倫理審查應(yīng)審查研究方案如何規(guī)定和處理對參與患者在藥品或器械使用的合理經(jīng)濟補償。
對于已得到藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的藥品或器械以及采取在社保/醫(yī)保目錄中已包含的檢驗項目的RWS 研究方案時，倫理審查應(yīng)考慮患者參加該研究的合法權(quán)益。
不論上述哪種情況，倫理審查應(yīng)該審查患者知情權(quán)是否得到充分保障?；颊咧闄?quán)包括對研究設(shè)計的理解以及如何以任何理由退出該研究。如涉及用藥，應(yīng)告知何時停藥。
3.4 研究者利益沖突
對 RWS 的倫理審查也應(yīng)關(guān)注研究者的利益沖突。對于前瞻性研究，除了考慮患者權(quán)益，也應(yīng)給參與的相關(guān)研究者提供適當(dāng)?shù)膭趧?wù)補償。但不能把 RWS 研究作為促銷藥品的商業(yè)手段。例如，若醫(yī)生為患者進行藥物處方受經(jīng)濟利益或其他利益驅(qū)使，在這樣的情況下可能對患者造成傷害。盡管這種可能性很小，但如果發(fā)生，可能會使研究的科學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變。
例如，在北京大學(xué)第一醫(yī)院，針對某些特定產(chǎn)品觀察性研究，如果不贈藥或器械，通常建議僅收集回顧性資料，即所有使用該藥或器械的處方是在獲得倫理批件的日期之前；或者由獨立第三方收集資料。這種做法的好處是避免讓參與的醫(yī)師落入開單提成的陷阱。當(dāng)然，如果避開特定產(chǎn)品，對同一類治療進行觀察則可避免利益沖突。又如，北京大學(xué)人民醫(yī)院對于 RWS 的倫理審查，則更加關(guān)注于在整個方案中哪些是研究的范疇？哪些是臨床實踐的范疇？患者受益點是什么？風(fēng)險是什么？
盡管對研究者利益沖突的表現(xiàn)形式不同，不同醫(yī)療機構(gòu)的倫理審查重點有差異，利益沖突審查最核心的目的是確保參與的研究者和臨床醫(yī)生不應(yīng)通過藥品和器械的真實世界研究獲取不合理的收入；同時研究支持方不應(yīng)通過此種研究形式，間接地實現(xiàn)產(chǎn)品推廣。
3.5 回顧性數(shù)據(jù)中的藥品或器械安全性問題
在前瞻性的真實世界研究中，如果發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)嚴(yán)重醫(yī)療傷害和不良反應(yīng)的藥品（器械）時應(yīng)及時向藥監(jiān)部門報告，可助其規(guī)范使用或盡早撤市[15]。對于回顧性數(shù)據(jù)庫研究，現(xiàn)在并沒有這方面的法規(guī)要求。但如果在分析回顧性大資料中發(fā)現(xiàn)有（以前沒有報道過的）藥品安全性問題時，從倫理角度看，應(yīng)該把研究結(jié)果以文章的形式發(fā)表。這是因為這些安全事件雖然已發(fā)生，但對于該藥品的臨床安全問題仍然需要重視，其結(jié)果會關(guān)系到以后相關(guān)患者的安全。所以，醫(yī)療倫理審查時應(yīng)注意研究方案中是否針對這種可能出現(xiàn)的情況進行預(yù)案并事前有所安排。
3.6 研究注冊和發(fā)表
研究注冊是指研究人員在執(zhí)行臨床研究工作之前在相應(yīng)的網(wǎng)站上注冊其信息和公開其研究方案。其目的是提高臨床研究透明度，更好保護參與研究者的權(quán)益等。目前，臨床研究注冊主要是針對臨床試驗（包含 pRCT）。根據(jù)赫爾辛宣言第 27 條的原則，許多醫(yī)學(xué)期刊要求臨床試驗研究投稿必須確認(rèn)其研究在開展前已在相關(guān)網(wǎng)站進行了注冊[16]。
但是，目前對觀察性研究的注冊沒有強制要求，以自愿為原則。這給其提高研究透明度、保護參與患者權(quán)益、方便公眾監(jiān)管、公開研究結(jié)果等帶來了挑戰(zhàn)。因此，仍然建議觀察性研究也應(yīng)該在開展研究前進行注冊[17, 18]。醫(yī)學(xué)倫理在審查時，可以對此提出建議。此外，為了保證患者權(quán)益，即便發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果超出了預(yù)期，所有的真實世界臨床研究在完成后都應(yīng)該公開和發(fā)表。
4、結(jié)語
本文探討了針對藥品和器械的真實世界研究的倫理審查框架。由于真實世界研究在研究設(shè)計、數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)收集方式、擬回答的研究問題等方面與傳統(tǒng)臨床試驗存在區(qū)別，對其進行倫理審查的相關(guān)原則和規(guī)范仍在不斷摸索和發(fā)展。本文對三種常見的真實世界研究設(shè)計提出了一些初步的倫理審查建議，同時對 6 個帶普遍性的問題進行了討論，旨在引起對真實世界研究倫理審查的重視，加強真實世界研究規(guī)范。對真實世界研究方案是否在開展項目之前進行了倫理審查應(yīng)被視為評價其整體研究質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。
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