本文通過介紹某制藥廠在設(shè)備清潔中的具體規(guī)程，從清潔驗(yàn)證的開發(fā)階段、方案準(zhǔn)備階段、驗(yàn)證的實(shí)施階段以及清潔方法的監(jiān)控再驗(yàn)證方面入手，詳細(xì)闡述了企業(yè)在清潔管理中遇到的問題，并提出解決方案，以期為制藥企業(yè)設(shè)備清潔提供參考。
對(duì)于制藥企業(yè)而言，當(dāng)某一產(chǎn)品生產(chǎn)完畢后，總會(huì)有一些微生物和少許原輔料殘留于設(shè)備中，在溫度和濕度達(dá)到一定程度時(shí)，微生物能夠與原輔料中殘留有機(jī)物出現(xiàn)無法物化反應(yīng)，通過大量繁殖能夠形成不同類型代謝物，這些代謝物會(huì)從一定程度上影響藥物藥效甚至?xí)a(chǎn)生毒副作用，從而使制藥企業(yè)每當(dāng)生產(chǎn)一段時(shí)間或者更換產(chǎn)品后會(huì)存在產(chǎn)品質(zhì)量問題，因此無論維修設(shè)備或設(shè)備空閑一段時(shí)間，首先需要實(shí)現(xiàn)設(shè)備清潔工作。對(duì)于制藥企業(yè)來說，清潔主要針對(duì)設(shè)備中殘留的微生物或者各種代謝物，其總量在不影響藥品規(guī)定的質(zhì)量、藥效及安全性。
1、清潔管理的重要性
我國在1998 年開始推行GMP，最終目的是能夠最大限度的降低藥品生產(chǎn)過程中發(fā)生交叉污染，混淆差錯(cuò)以及污染的風(fēng)險(xiǎn)。
制藥廠設(shè)備的清潔一直以來都是藥品安全生產(chǎn)的重要組成部分，設(shè)備的清潔效果直接關(guān)系到廣大藥品安全問題，2007 年上海的華聯(lián)事件可以說震撼了全國范圍內(nèi)的制藥企業(yè)，經(jīng)過這次教訓(xùn)后，讓更多制藥企業(yè)清晰的認(rèn)識(shí)到污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。我國在2010 版的GMP中重點(diǎn)指出，清潔方法必須得到驗(yàn)證，并且要證實(shí)清潔的效果，最大限度防止污染和交叉污染事件的發(fā)生。
2、清潔規(guī)程
2.1 系列方式
對(duì)于藥廠企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備在清潔時(shí)可分為手動(dòng)和自動(dòng)清潔這兩種類型，或結(jié)合兩種方法同時(shí)開展。
手動(dòng)清潔是由人工手持工具進(jìn)行設(shè)備清潔，在清潔前需要將設(shè)備進(jìn)行拆卸并轉(zhuǎn)移至規(guī)定場(chǎng)所完成清洗動(dòng)作；自動(dòng)清潔是由自動(dòng)化設(shè)備按照設(shè)定流程實(shí)現(xiàn)設(shè)備清洗。這兩種清潔方法相比，自動(dòng)清潔具有重視性較好的特點(diǎn)。但是在有些特定區(qū)域需要依靠人工清撿來完成，比如在批量生產(chǎn)車間產(chǎn)品方法更換與清潔方法不同時(shí)需要制定兩個(gè)規(guī)程，并且分開闡述，同樣如果生產(chǎn)車間用一種方法對(duì)水溶性殘留物進(jìn)行清潔，而用另一種方法對(duì)水不溶性殘留物進(jìn)行清潔，也應(yīng)當(dāng)將兩者分開給予闡述，并明確規(guī)定每種清潔方法的適用范圍。
2.2 清潔劑
藥廠設(shè)備清潔中所采用的清潔劑，必須具備對(duì)設(shè)備不腐蝕、能夠快速溶解殘留物、并且本身很難被清除，對(duì)環(huán)境無害或該清洗劑能夠被無害化處理，在選擇清潔劑時(shí)，盡可能選擇成分簡(jiǎn)單且明確的清潔劑。
2.3 清潔程序
藥廠在設(shè)備清潔時(shí)需要遵循一定的規(guī)程，詳細(xì)描述清潔步驟以及各環(huán)節(jié)清洗次數(shù)和水平。
2.4 清潔周期
藥廠設(shè)備在清潔時(shí)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定，在兩次清潔間隔時(shí)間應(yīng)當(dāng)獲得驗(yàn)證，同時(shí)也需要針對(duì)設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)時(shí)間從生產(chǎn)結(jié)束到開始清洗時(shí)間，以及設(shè)備下次生產(chǎn)的存放時(shí)間有明確規(guī)定。
2.5 人員培訓(xùn)
對(duì)于制藥企業(yè)來說，清潔人員的工作態(tài)度、操作技能以及對(duì)設(shè)備生產(chǎn)加工的熟悉程度等對(duì)于設(shè)備最終清潔效果是十分重要的，因此，制藥企業(yè)工作人員需要高度重視對(duì)清潔人員的培訓(xùn)教育。
3、清潔驗(yàn)證
3.1 開發(fā)階段
在清潔驗(yàn)證開發(fā)過程中，藥廠需要結(jié)合設(shè)備的生產(chǎn)，性能特點(diǎn)，工工藝等不同因素制定詳細(xì)清潔方法、規(guī)程，并針對(duì)所有從事清潔崗位的人員開展崗前培訓(xùn)。
3.2 方案準(zhǔn)備階段
第一，藥廠在設(shè)備清潔方案的準(zhǔn)備階段，具體步驟如下：首先要驗(yàn)證清潔劑，清潔劑驗(yàn)證主要包含設(shè)備和清潔劑，適應(yīng)性設(shè)備和管道密封圈是否能夠?qū)崿F(xiàn)清潔劑吸收，在清潔的過程中是否需要進(jìn)行消泡處理以及清潔后如何清除清潔劑等問題。一般清潔劑最好使用己驗(yàn)證過的。
第二，取樣及檢驗(yàn)。針對(duì)生產(chǎn)設(shè)備在清洗時(shí)如何選擇取樣點(diǎn)，通常選擇具有代表性且不易清洗位置，結(jié)合取樣復(fù)雜性決定這種取樣量，取樣方法包括淋洗和直接取樣，直接取樣是在設(shè)備表面進(jìn)行取樣，進(jìn)而判斷設(shè)備清潔度，典型的取樣方法為擦拭法，其是直接取樣法中常用的方法之一，要求設(shè)備內(nèi)保持清潔干燥，在不存在其他不溶物的基礎(chǔ)上可采用擦拭法，但需要注意使用該方法前需要對(duì)取樣材料進(jìn)行清潔水平檢查，確認(rèn)該材料是否能夠影響取樣結(jié)果，但采用該方法時(shí)需要多次拆卸設(shè)備才能夠接觸被測(cè)試位置。淋洗取樣法主要適用于一些無法直接接觸、表面較大或者不能經(jīng)常拆卸的系統(tǒng)。
往往淋洗樣品選取最后一次結(jié)果分析，該方法劣勢(shì)在于無法應(yīng)用于沉積在設(shè)備某些位置的不容殘留物，結(jié)合設(shè)備使用情況，通?？陕?lián)合使用兩種方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，在取樣時(shí)需要通過驗(yàn)證，再次分析驗(yàn)證回收率及重要性，在設(shè)備清潔驗(yàn)證時(shí)給出殘留物污染物檢測(cè)方法，必要時(shí)能夠針對(duì)分析方法專屬性、靈敏度進(jìn)行驗(yàn)證。
第三，確定殘留物的限度，針對(duì)制藥企業(yè)需要結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備使用情況，產(chǎn)品質(zhì)量，制定切實(shí)可行合理的檢測(cè)方法，以對(duì)殘留物的標(biāo)準(zhǔn)限度進(jìn)行檢驗(yàn)，當(dāng)前全球普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)原則如下：采用一定的檢測(cè)方法可達(dá)到客觀濃度，限度；正常治療劑量的限度，一般為1/1000 ；以目檢測(cè)為依據(jù)。
第四，驗(yàn)證方案通常驗(yàn)證方法包括目的明確，準(zhǔn)備驗(yàn)證所需的設(shè)備以及清潔方法；確定清潔規(guī)程；列出驗(yàn)證人員名單以及參與單位；確定限度標(biāo)準(zhǔn)和參照物；詳細(xì)闡述取樣的方法、工具、所需的容器、溶劑、方法驗(yàn)證等相關(guān)問題；用文字及示意圖等形式標(biāo)明取樣計(jì)劃和具體位置。
3.3 驗(yàn)證實(shí)施過程
嚴(yán)格按照有關(guān)方案進(jìn)行驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)采集數(shù)據(jù)后進(jìn)行結(jié)果評(píng)價(jià)，最終獲得結(jié)論，比如驗(yàn)證結(jié)果存在清潔程序無法確保清潔效果可達(dá)到預(yù)期，這種情況下需要進(jìn)行程序修改，查找原因并重新驗(yàn)證，直到使最終驗(yàn)證結(jié)果合格為止，實(shí)施驗(yàn)證后需要詳細(xì)編制驗(yàn)證報(bào)告。
報(bào)告內(nèi)容包括：描述清潔規(guī)程的具體執(zhí)行情況；最終檢驗(yàn)結(jié)果及其評(píng)價(jià)：偏差記錄；最終驗(yàn)證結(jié)果，其驗(yàn)證結(jié)果包括合格和不合格這兩種，需要明確驗(yàn)證結(jié)果，不能模棱兩可。
3.4 清潔方法監(jiān)控及再驗(yàn)證
第一，在日常監(jiān)控中，監(jiān)控已通過驗(yàn)證且投入運(yùn)行的方法，可通過回顧數(shù)據(jù)確定再驗(yàn)證周期，通常監(jiān)控方法是采用肉眼觀察是否存在殘留物，必要時(shí)可借助淋洗或擦拭采樣法進(jìn)行取樣，在實(shí)際分析時(shí)，由于針對(duì)指定殘留物定量分析流程復(fù)雜，因此可適當(dāng)開發(fā)一些具有快速、高靈敏度的非屬性檢驗(yàn)法。
第二，變更管理針對(duì)于通過驗(yàn)證設(shè)備清潔規(guī)程方法變更產(chǎn)品增加產(chǎn)品處方改變，會(huì)從一定程度上導(dǎo)致清潔設(shè)備規(guī)程發(fā)生變更，應(yīng)當(dāng)由專門人員審核，新建人員提交的變更申請(qǐng)之后，決定是否開展再驗(yàn)證，當(dāng)出現(xiàn)下列其中一種情形時(shí)，需要嚴(yán)格按照有關(guān)的清潔規(guī)程完成再驗(yàn)證：第一，所采用的清潔劑或者需要重新修改清潔程序；第二，增加很難清洗的生產(chǎn)產(chǎn)品；第三，設(shè)備變更；第四，規(guī)程中明確再驗(yàn)證需求。
4、結(jié)語
企業(yè)在清潔管理中遇到的最大問題就是交叉感染。為了防止交叉感染事件的發(fā)生，作為制藥企業(yè)應(yīng)采取合理科學(xué)的措施將風(fēng)險(xiǎn)降到最低。一方面，通過生產(chǎn)過程中的有效防護(hù)和控制降低風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，對(duì)生產(chǎn)前一種產(chǎn)品完畢的設(shè)備進(jìn)行徹底清潔并對(duì)設(shè)備進(jìn)行定期清潔驗(yàn)證，確保上一批生產(chǎn)藥品的設(shè)備不會(huì)影響到下一批產(chǎn)品的質(zhì)量或?qū)λ幤吩斐晌廴?。除此之外，?yīng)強(qiáng)化日常清潔監(jiān)管，提高企業(yè)的重視度，與此同時(shí)，不斷完善培訓(xùn)機(jī)制，提升清潔人員的清潔水平，對(duì)關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行改進(jìn)，逐步完善驗(yàn)證方法。
總而言之，對(duì)于制藥企業(yè)來說，只有嚴(yán)格執(zhí)行清潔規(guī)程，定期進(jìn)行設(shè)備清潔驗(yàn)證并做好設(shè)備的日常清潔工作，才能確保藥品的質(zhì)量安全。
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