自20世紀(jì)90年代開(kāi)始，彈簧圈栓塞一直是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管內(nèi)治療的標(biāo)準(zhǔn)方式。全新的、具有高金屬覆蓋率和低孔隙率的血流導(dǎo)向裝置為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)治療提供了另一種獨(dú)特方式。
血流導(dǎo)向是一個(gè)獨(dú)特的理念，最早可追溯至1993年，來(lái)源于多個(gè)顱內(nèi)支架植入后動(dòng)脈瘤處血流動(dòng)力學(xué)改變的經(jīng)驗(yàn)。犬類動(dòng)脈瘤模型介入治療的初步經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具有大量密網(wǎng)孔的金屬支架植入后血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，動(dòng)脈瘤腔內(nèi)血液滯留，瘤囊更易閉塞。接下來(lái)的10~15年，主要得益于材料科學(xué)的重大進(jìn)步，神經(jīng)介入手術(shù)適應(yīng)證不斷拓展，密網(wǎng)支架能夠不受限于曲折的載痛動(dòng)脈在迂曲的可視蹤微導(dǎo)管中自如通過(guò)，10年后，Wakhloo等基于廣泛的前期臨床研究發(fā)明了“血流導(dǎo)向裝置”。一些制造商也對(duì)生產(chǎn)臨床可用的血流導(dǎo)向裝置開(kāi)始感興趣，這促進(jìn)了第一個(gè)商業(yè)化的血流導(dǎo)向裝置PED問(wèn)世。從2007年開(kāi)始，關(guān)于PED的臨床試驗(yàn)大量開(kāi)展。
血流導(dǎo)向的概念和效應(yīng)機(jī)制目前尚未完全知曉，其在全球范圍內(nèi)的廣泛使用正不斷提升著我們的認(rèn)知，尤其關(guān)于血流導(dǎo)向裝置誘導(dǎo)動(dòng)脈瘤閉塞的機(jī)制方面。與傳統(tǒng)的血管內(nèi)治療不同，F(xiàn)D會(huì)降低動(dòng)脈瘤腔內(nèi)血流量，使得血流變緩直至瘤腔內(nèi)完全血栓機(jī)化。此外，F(xiàn)D裝置高金屬覆蓋率的網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)也促進(jìn)了支架內(nèi)皮化和血管內(nèi)皮重構(gòu)。“高金屬覆蓋率”和“低孔隙率”是常用于描述FD特征的術(shù)語(yǔ)，其含義基本可以互換。PED的金屬覆蓋率約為40%，網(wǎng)眼直徑約為0.02~0.05mm，明顯小于普通顱內(nèi)支架的網(wǎng)眼尺寸。但在評(píng)價(jià)支架血流導(dǎo)向能力時(shí)，網(wǎng)孔密度常比單一的金屬覆蓋率指標(biāo)更為重要。
與彈簧圈栓塞不同，血流導(dǎo)向裝置可重塑動(dòng)脈瘤和載瘤動(dòng)脈的血流動(dòng)力狀態(tài)，但并不能真正在即刻閉塞動(dòng)脈瘤腔，因此也常用彈簧圈栓塞輔助FD以增強(qiáng)其治療效果。FD本質(zhì)上屬于支架，如跨越血管分支開(kāi)口釋放，可能影響分支血管血流。目前，有多項(xiàng)關(guān)于FD累及眼動(dòng)脈，脈絡(luò)膜前動(dòng)脈以及后交通動(dòng)脈(PComA)的研究。
使用FD前通常需二聯(lián)抗血小板的藥物準(zhǔn)備。
阿司匹林和氯吡格雷是最常用的藥物，其他藥物也有使用。通常在術(shù)后6個(gè)月，患者從二聯(lián)抗血小板治療過(guò)渡至單抗，動(dòng)脈瘤腔內(nèi)血栓形成也開(kāi)始加速。隨后幾個(gè)月，新生血管內(nèi)膜附著并沿支架生長(zhǎng)，直至支架內(nèi)腔完全內(nèi)皮化。
FD通過(guò)重塑病變處載瘤動(dòng)脈促進(jìn)動(dòng)脈瘤愈合，對(duì)于穿支和分支血管的保護(hù)有不同表現(xiàn)，機(jī)制尚不完全清楚，一般認(rèn)為分支血管的保存或閉塞取決于其血流量。有持續(xù)血流需求的高流量分支，支架植入后通常不會(huì)有顯著變化；而低流量的分支或存在側(cè)支代償?shù)母?jìng)爭(zhēng)性血流時(shí)，隨著時(shí)間推移會(huì)出現(xiàn)流量進(jìn)行性下降并最終閉塞，但通常為無(wú)癥狀性。
支架貼壁和內(nèi)瘺
如前所述，將動(dòng)脈瘤隔絕于循環(huán)外的主要方式是支架內(nèi)皮化，而這取決于新生內(nèi)皮跨越支架網(wǎng)眼生長(zhǎng)的情況。因此支架的貼壁程度是極為重要的，相反，支架錯(cuò)位不貼壁則會(huì)形成內(nèi)瘺，支架和血管壁之間持續(xù)存在血流，減弱血流導(dǎo)向效應(yīng)。目前，已常規(guī)使用CBCT來(lái)確認(rèn)支架釋放后位置的可靠性。CBCT的技術(shù)進(jìn)步提高了支架的精準(zhǔn)釋放和精確評(píng)估能力，支架錯(cuò)位和內(nèi)痿是FD失敗最常見(jiàn)的原因，但是可以補(bǔ)救，
血流導(dǎo)向裝置的閉塞機(jī)制
目前，對(duì)于FD治療后動(dòng)脈瘤閉塞機(jī)理的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于FD的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，我們知道FD是有效的，但正試圖了解它是怎樣起效的，為什么會(huì)起效，以及什么情況下無(wú)法起效，包括 Wakhloo和Kallmes等多個(gè)團(tuán)隊(duì)通過(guò)動(dòng)物模型進(jìn)行了影像、細(xì)胞和組織分析研究，以增加我們對(duì)FD機(jī)制的理解。一般認(rèn)為，F(xiàn)D促進(jìn)動(dòng)脈瘤閉塞的2個(gè)主要機(jī)制：包括血液滯留/血栓形成和支架內(nèi)皮化。前者發(fā)生在較早期(幾小時(shí)至幾天內(nèi))，后者則發(fā)生在術(shù)后數(shù)月內(nèi)。其中，支架內(nèi)皮化被認(rèn)為更重要，因?yàn)樗橇鲱i閉塞的主要機(jī)制，而血栓形成則被認(rèn)為是導(dǎo)致癌頂和瘤囊閉塞的原因。
1- 內(nèi)皮化
FD植人1天內(nèi)，內(nèi)皮細(xì)胞與支架接觸并脫落，支架和瘤頸周圍發(fā)生炎癥細(xì)胞趨化黏附，載瘤動(dòng)脈內(nèi)皮化隨之發(fā)生。內(nèi)皮化依賴于內(nèi)皮細(xì)胞下層的平滑肌細(xì)胞基質(zhì)，新生內(nèi)皮細(xì)胞主要募集于局部血管壁內(nèi)前體細(xì)胞，少量來(lái)源于骨髓源性的祖細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞最終會(huì)在支架周圍和裸露的內(nèi)皮下基質(zhì)中定植。
FD植入后降低瘤內(nèi)血流并誘導(dǎo)內(nèi)皮化，支架網(wǎng)眼密度和尺寸是影響臨床結(jié)局的重要因素。當(dāng)然。良好貼壁也十分重要，貼壁不良會(huì)明顯降低FD的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，影響瘤頸愈合。盡管FD治療寬頸動(dòng)脈瘤和一部分梭形動(dòng)脈瘤效果較理想，但從組織學(xué)層面理解窄頸動(dòng)脈瘤的FD治療效果會(huì)更佳。
2-血液滯留和血栓形成
FD影響血流動(dòng)力學(xué)，造成瘤腔內(nèi)血液滯留和血栓形成，而且也可將動(dòng)脈瘤與血液循環(huán)隔絕。動(dòng)脈瘤與載瘤動(dòng)脈的幾何關(guān)系及血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)影響著動(dòng)脈瘤腔內(nèi)的血栓形成，計(jì)算機(jī)流體力學(xué)(CFD)分析顯示FD有助于減少瘤腔內(nèi)血流、增加血液的滯留時(shí)間，還可以降低血流動(dòng)能和剪切率等因素，促進(jìn)動(dòng)脈瘤快速閉塞，尤其對(duì)于小動(dòng)脈瘤和窄頸動(dòng)脈瘤效果更顯著。
動(dòng)脈瘤形態(tài)、附近載瘤動(dòng)脈上血管開(kāi)口以及瘤頸等因素都會(huì)影響FD植入后流入動(dòng)脈瘤的血流。理論上認(rèn)為血栓形成起始于瘤頂，進(jìn)而在瘤囊發(fā)展，終止于瘤頸，而內(nèi)皮化過(guò)程會(huì)促進(jìn)瘤體閉塞。目前，還需要更多的大樣本研究以揭示動(dòng)脈瘤幾何形態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)與預(yù)后之間的關(guān)系。
3-基因表達(dá)
近期，一項(xiàng)家兔囊狀動(dòng)脈瘤模型的研究觀察了彈簧圈栓塞、FD治療以及未治療動(dòng)脈瘤的基因表達(dá)變化情況。與彈簧圈栓塞的病例相比，F(xiàn)D治療的動(dòng)物Keratin8過(guò)表達(dá)，推測(cè)與誘導(dǎo)動(dòng)脈瘤遲發(fā)破裂的纖溶酶相關(guān)。此外，F(xiàn)D治療還會(huì)導(dǎo)致apelin、Dectin1和HHIP過(guò)表達(dá)，而這些分子均與血管內(nèi)皮化和局部愈合有關(guān)。研究也發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶可能也發(fā)揮重要作用，盡管表達(dá)水平降低，但激活的MMP-9被發(fā)現(xiàn)參與FD植入后的動(dòng)脈瘤重塑。其他炎癥相關(guān)基因，如INF-在FD治療后表達(dá)上調(diào)，而細(xì)胞標(biāo)志物和結(jié)構(gòu)蛋白等表達(dá)通常下調(diào)。雖然已有家兔囊狀動(dòng)脈瘤模型中的基因表達(dá)研究，但人體中FD治療對(duì)相關(guān)基因表達(dá)的影響仍待探索。
血流導(dǎo)向裝置的特性和常見(jiàn)產(chǎn)品
不同的FD裝置都有其技術(shù)特性，但也有共同特征。下表列出了描述FD特征的專業(yè)術(shù)語(yǔ)和細(xì)微差別：
早期的裝置在回收方面存在局限性，新裝置回收性更好，甚至可以在部分釋放后100%回收。不同裝置的輸送技術(shù)和血流導(dǎo)向特征不同，很大程度上取決于網(wǎng)眼孔徑和金屬覆蓋率。目前，絕大多數(shù)FD需通過(guò)0.027英寸微導(dǎo)管輸送，而通過(guò)0.017英寸微導(dǎo)管輸送的裝置可到達(dá)血管更遠(yuǎn)端。
國(guó)內(nèi)獲批的還有艾柯醫(yī)療的血流導(dǎo)向密網(wǎng)支架，也是全球第一個(gè)通過(guò)機(jī)械球囊輸送的密網(wǎng)支架。
血流導(dǎo)向裝置相關(guān)的臨床研究
過(guò)去十多年中已有關(guān)于FD的里程碑式研究，了解這些研究的結(jié)果和血流導(dǎo)向裝置的使用適應(yīng)癥非常重要，其中一些研究促使了動(dòng)脈瘤治療方式的重大變革，也提升了對(duì)于FD治療結(jié)局、安全性和并發(fā)癥的認(rèn)知。
1-Pipeline用于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤治療的研究(PITA)
PITA試驗(yàn)結(jié)果公布于2011年，是關(guān)干PED(當(dāng)時(shí)臨床使用的FD絕大多數(shù)為 PED)的主要臨床試驗(yàn)，所納人病例均為未破裂寬頸動(dòng)脈瘤或此前治療失敗者。術(shù)后6個(gè)月隨訪完全閉塞率為93%，對(duì)各種類型動(dòng)脈瘤均有較好的安全性。
2-Pipeline用于彈簧圈無(wú)法栓塞或栓塞失敗動(dòng)脈瘤的治療試驗(yàn)(PUFS)
PUFS試驗(yàn)結(jié)果公布于2013年，納人病例特征與PITA相似。不全相同的是, PUFS試驗(yàn)中納入了頸內(nèi)動(dòng)脈的大型動(dòng)脈瘤(>1cm)，技術(shù)成功率為99%，神經(jīng)功能障礙或死亡率較低(癥狀性卒中或致死性卒中發(fā)生率為5.6%)。
PUFS結(jié)果顯示：接受PED治療后動(dòng)脈瘤總體閉塞率進(jìn)行性增加，6個(gè)月隨訪時(shí)完全閉賽率為 82%，1年時(shí)達(dá) 86%，3年時(shí)達(dá) 93.4%，5年時(shí)則達(dá)到95.2%。據(jù)此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PED用于治療成年人(22歲或以上)頸內(nèi)動(dòng)脈巖骨段至垂體上動(dòng)脈段之間的大型或巨大寬頸動(dòng)脈瘤。
3-Pipeline栓塞裝置的國(guó)際回顧性研究(IntrePED)
IntrePED是一項(xiàng)對(duì)于2008-2013年間17個(gè)國(guó)際中心所有PED病例的回顧性研究。迄今為止，IntrePED仍是納入PED病例數(shù)最多的研究，包括了小動(dòng)脈瘤或后循環(huán)動(dòng)脈瘤等超適應(yīng)證病例，反映了PED的真實(shí)使用情況。該研究通過(guò)約800例病例驗(yàn)證了PED的安全性，長(zhǎng)期隨訪殘死率為8.4%，絕大多數(shù)并發(fā)癥見(jiàn)于大型前循環(huán)或后循環(huán)動(dòng)脈瘤。研究顯示，在排除難治性動(dòng)脈瘤(破裂、夾層或梭形動(dòng)脈瘤)后殘死率明顯下降，而且PED治療安全性與普通支架輔助彈簧栓塞相比基本持平或更好，可用于多種類型動(dòng)脈瘤治療。
4-Pipeline治療動(dòng)脈瘤的注冊(cè)研究(ASPIRe)
ASPIRe是一項(xiàng)前瞻性、單臂、多中心、上市后登記研究，納入191例PED治療的患者，共207枚動(dòng)脈瘤，在7個(gè)國(guó)家的28個(gè)中心歷時(shí)3年完成。由于該研究尚在進(jìn)行中，目前納入人群規(guī)模低于PUFS和IntrePED，總殘疾率為6.8%，致死率為1.6%，最后一次隨訪時(shí)動(dòng)脈瘤完全閉塞率為74.8%。由于中位影像隨訪期較短，僅為7.8個(gè)月，完全閉塞率可能略低于實(shí)際預(yù)期。ASPIRe試驗(yàn)中小動(dòng)脈瘤、大動(dòng)脈瘤和巨大動(dòng)脈瘤的占比分別為 11.6%、78.3%和10.1%。
5-其他研究
目前至少有15項(xiàng)FD相關(guān)的注冊(cè)研究正在進(jìn)行，其中包含數(shù)個(gè)僅用于研究某一FD在特殊類型動(dòng)脈瘤治療中作用的獨(dú)立上市后登記、單臂實(shí)驗(yàn)。部分研究的分類總結(jié)下表：
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
